Redigerer Tumorsuppressor

Et '''tumorsuppressorgen''', eller '''antionkogen''', er et gen som normalt forhindrer dannelsen av '''kreft''' ved å hemme cellevekst. Slike gener virker krefthemmende ved å inhibere celledeling. Ved for lite eller ingen tumorsuppressoraktivitet kan mangelen på genproduktet føre til at celler vokser ukontrollert og dermed lede til tumorutvikling.

==Historie==
Tumorsuppressoraktivitet ble først beskrevet i 1969 etter at Henry Harris og kollegaene hans observerte at kreftdannelse ble hemmet i hybridiserte celler. Hybridene ble skapt ved å fusjonere maligne (ondartede) kreftceller med friske celler. Hybridene inneholdt arvematerialet til begge forløpercellene. Forskningsgruppen foreslo at observasjonene kunne komme av at enkelte gener i de friske cellene hemmet, eller undertrykte (''eng.'' "suppressed"), utviklingen av tumorer (svulster) og kreft i hybridene. Forslaget om eksistensen av tumorsuprressorgener ble styrket da samme gruppe observerte at de kreftfremkallende egenskapene oppsto i hybridene dersom kromosomer fra de friske cellene gikk tapt <ref>Oppenheimer, S. B. (1991). Tumor Suppressor Genes: A Key to the Cancer Puzzle? ''The American Biology Teacher'', 53(1); pp. 22-24. DOI: 10.2307/4449207 [http://abt.ucpress.edu/content/53/1/22] {{Wayback|url=http://abt.ucpress.edu/content/53/1/22 |date=20181129054418 }}</ref>.

===Knudsons to-treffshypotese===
I 1971 publiserte Alfred G. Knudson en [[hypotese]] om at kreft er et resultat av akkumulerte mutasjoner i en celles [[DNA]]. Knudsons forskning på retinoblastoma, en kreftform i retina, viste at forekomsten av sykdommen varierte i forhold til om sykdommen var nedarvet eller oppstod sporadisk. Dersom pasienten hadde en arvelig mutasjon i DNA-et (kimbane) som hemmet utviklingen av retinablastoma ville en ytterligere mutasjon etter fødsel  (somatisk) raskt lede til kreft. Pasienter med denne nedarvede kreftformen var generelt yngre enn pasienter med den sporadiske formen. I det sistnevnte tilfellet skyldtes sykdommen to spontane mutasjoner, noe som forklarer hvorfor denne kreftformen hadde både lavere forekomst og høyere alder på de rammede enn den familiære formen. Eksperimentene ledet til at Knudson postulerte at det må to mutasjoner til, "''two hits''", for at kreft skal kunne oppstå, og at begge genvariantene må rammes. Knudsons hypotese ble derfor kjent som "''to-treffshypotesen''" (''eng.'' "Knudsons two-hit hypothesis"). Det finnes imidlertid avvik fra denne hypotesen der andre fenomener og mekanismer er årsaken til dysfunksjonelle tumorsuppressorgener.

==Funksjon==
Hovedfunksjonen til tumorsuppressorgener er å kode for genprodukter som kontrollerer og inhiberer cellesyklusen og proliferasjon. Eksempler på slike genprodukter kan være proteiner som promoterer apoptose (programmert celledød), DNA-reparerende enzymer og såkalte sjekkpunkt-kontrolproteiner, proteiner som regulerer og inhiberer progresjon i cellesyklusen <ref name="function">Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. (2000). ''Molecular Cell Biology. 4th edition''. New York: W. H. Freeman; Section 24.2, Proto-Oncogenes and Tumor-Suppressor Genes. Hentet 28. november 2018 fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/]</ref>.

===Klasser===
Tumorsuprressorgener tilhører én av to klasser av kreft-kritiske gener, der den andre klassen er ''proto-onkogener''. Underklasser av tumorsuppressorgener omfatter:

* "''Genome maintenance''"-''gener'' eller "''caretaker''"-''gener'', gener som vedlikeholder DNA-stabilitet og motvirker tumorstimulerende endringer i genomet (opprettholder genomintegritet). DNA-stabilitet vedlikeholdes ved å detektere og reparere mutasjoner, forsikre at kromosomer fordeles korrekt under mitose og produksjon av komponenter aktive i apoptose.
** ''Eksempel: BRCA1, BRCA2''
* "''Gatekeeper''"-''gener'', gener som regulerer sjekkpunkter i cellesyklusen og kontrollerer apoptose.
** ''Eksempel: Rb, PTEN''
* "''Landscaper''"-''gener'', gener som fasilierer dannelse av svulster ved å skape et såkalt mikromiljø som stimulerer ukontrollert vekst <ref>Srivastava, S., & Grizzle, W. E. (2010). Biomarkers and the genetics of early neoplastic lesions. ''Cancer biomarkers : section A of Disease markers'', 9(1-6), 41-64. DOI: 10.3233/CBM-2011-0204. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3478673/]</ref>. Slike mikromiljøer kan også fasiliere neoplastiske lesjoner, cellevekst som vokser uavhengig av kroppens reguleringsmekanismer <ref>Roald, Borghild. (2018, 20. februar). Neoplasi. ''Store medisinske leksikon''. Hentet 28. november 2018 fra https://sml.snl.no/neoplasi. [https://sml.snl.no/neoplasi]</ref>.
** ''Eksempel: PTEN''

==Inaktivering og kreft==
Tumorsuppressorgener kan beskrives som "null-brems"-gener: celler uten slike gener har ingen "brems" på celledelingen, noe som fører til ukontrollert vekst og dannelse av kreft. Tap av disse bremsene (inaktivering) kan skje gjennom ulike mekanismer, for eksempel:
* '''Tap av kromosomer'''
* '''Delesjon''', en del av DNA-et blir slettet og leserammen av genet kan bli flyttet
* '''Punktmutasjoner'''
* '''Ubalansert translokasjon''', unøyaktig bytting av gener mellom kromosomer
* '''Kromosom-missegregering'''
* '''Mitotisk rekombinasjon'''
* '''DNA-metylering'''

Nedenfor er noen av effektene av slike mekanismer beskrevet nærmere, i tillegg til andre årsaker til tap av funksjonelle genprodukter.

==="Loss-of-function"===
I tråd med Knudsons to-treffshypotese kreves det ofte flere mutasjoner til for at et tumorsuppressorgen skal miste sin effekt, da det ikke vil være en frisk allel (genvariant) som kan produsere et funksjonelt genprodukt. De fleste tumorsuppressorgener er derfor recessive, i motsetning til onkogener der alleler ofte er dominante. Dersom begge genvarianter er rammet i et tumorsuppressorgen vil genet inaktiveres og genproduktet vil miste sin funksjon. Dette kalles for ''"Loss-of-function"-mutasjoner'' og resulterer i en såkalt ''null allel''. Eksempler på tumorsuppressorgener som inaktiveres ved slike mutasjoner kan være gener som koder for DNA-reparerende enzymer <ref name="function" />. "Loss-of-function"-mutasjoner kan eksempelvis oppstå ved delesjoner, punktmutasjoner og ved tap av et kromosomalt område som koder for tumorsuppressorgenet.

==="Loss of heterozygosity" (LOH)===
I molekylærbiologisk sammenheng brukes begrepet heterozygositet ofte for å beskrive to ulike alleler som tilhører samme gen. I tumorsuppressorgener kan heterozygote alleler være positivt dersom én av allelene er mutert, da den friske allelen som regel kan produsere nok funksjonelt genprodukt. Tap av heterozygositet kan skje ved feil i celledelingen, i mitotisk rekombinasjon eller kromosom-missegregering <ref name="function" />, som kan lede til at en dattercelle blir homozygot (lik) for to muterte alleler. I dette tilfellet vil de to muterte allelene inaktivere tumorsuppressoraktiviteten og utgjøre en risiko for kreftdannelse.

===Haploinsuffiens===
Haploinsuffiens er en av årsakene til at enkelte tumorsuppressorgener avviker fra to-treffshypotesen. Haploinsuffiens er et fenomen der mutasjon i én allel kan føre til [[sykdom]] da den friske allelen ikke klarer å produsere nok genprodukt til å opprettholde den normale funksjonen til produktet.

===Dominant negativ===
Et annet avvik fra to-treffshypotesen er et fenomen der tumorsuprresorgenet er blitt dominant negativ: det muterte genproduktet fra én mutert allel vil forhindre funksjonen til genproduktet fra den friske allelen. p53 er et kjent tumorsuppressorgen som kan opptre kreftfremkallende ved at én mutert allel hemmer produktet fra den friske genvarianten.

===DNA-metylering===
En epigenetisk mekanisme der en av de fire basene i DNA, cytosin (C), kan bli metylert dersom C er etterfulgt av basen guanin (G). Slike CpG-sekvenser gjentas i promoterregioner av husholdningsgener (gener som finnes i alle celler, ''eng.'' "housekeeping genes") og kalles CpG-øyer. Dersom promotorregionene til tumorsuppressorgener blir metylert vil genet bli "stilnet", det vil ikke uttrykkes uavhengig om genet er mutert eller ikke.

==Eksempler på tumorsuppressorgener==
{| class="wikitable"
|-
! Gen !! Funksjon !! Assosiert kreftform
|-
| ''TP53'' || Omtales som ''"guardian of the genome"''. Regulerende transkripsjonsfaktor i cellesyklus, celledød og DNA-reparasjon. Responderer på cellulært stress (for eksempel hypoksi) og DNA-skade. || Flere ulike kreftformer.
|-
| ''RB1'' || Deltar i regulering av cellevekst, celledød, replikasjon og differensiering <ref>RB1 gene (2018). ''Genetics Home Reference''. Hentet 28. november 2018 fra https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RB1. [https://ghr.nlm.nih.gov/gene/RB1]</ref>. || Retinoblastoma.
|-
| ''APC'' || Deltar i regulering av celledeling, proliferering og differensiering. Også viktig for kontrollering av kromosomplassering i celledeling, samt cellemigrering og -adhesjon <ref>APC gene (2018). ''Genetics Home Reference''. Hentet 28. november 2018 fra: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/APC. [https://ghr.nlm.nih.gov/gene/APC]</ref>. || Flere kolorektale kreftformer.
|-
| ''BRCA1, BRCA2'' || Fungerer ved DNA-reparasjon ved brudd på begge DNA-tråder (''eng.'' "double-stranded break" (DSB)), celledeling og celledød. || Brystkreft (BRCA2), brystkreft og eggstokkreft (BRCA1).
|-
| ''PTEN'' || Deltar i signalveier som omfatter vekstsignalisering og celledeling. || Hjernesvulst, melanom (føflekkreft), karsinom i blære, lunge og bryst.
|}

==Referanser==
<references />

== Se også ==
* [[Genetikk]]
* [[Kreft]]
* [[Onkogen]]
* [[Onkologi]]
* [[Svulst]]
* [[Tumor]]

{{Autoritetsdata}}

[[Kategori:Genetikk]]
[[Kategori:Kreft]]
[[Kategori:Onkologi]]
[[Kategori:Karsinogenese]]