Redigerer Tumor mikrotuber

{{Wikifisering}}
{{Språkvask}}

'''Tumor mikrotuber''' (forkortet TM) er tynne, intercellulære [[Membranutløper|membranutløpere]] som forbinder flere celler i et multicellulært nettverk.<ref name=":10">{{Kilde bok|tittel=Osswald M, Jung E, Sahm F, Solecki G, Venkataramani V, Blaes J, et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature. 2015;528(7580):93-8}}</ref> 

== Sammenligning med tunnelerende nanotuber ==
Forskere har forsøkt å skille dem fra det som kalles [[tunnelerende nanotuber]] (forkortet TNT). De har sammenlignet bredden på de to typene strukturer, og funnet at der TM måler 1-2 um måler TNT <1 um. De har videre sammenlignet lengden, og funnet at der TM måler >500 um, måler TNT opptil 100 um. Forskerne har også sammenlignet strukturenes stabilitet over tid, og funnet at for TM kan det dreie seg om fra timer til dager, mens for TNT kan det dreie seg om fra minutter til timer.<ref name=":11">{{Kilde bok|tittel=Roehlecke C, Schmidt MHH. Tunneling Nanotubes and Tumor Microtubes in Cancer. Cancers (Basel). 2020;12(4)}}</ref><ref name=":12">{{Kilde bok|tittel=Osswald M, Solecki G, Wick W, Winkler F. A malignant cellular network in gliomas: potential clinical implications. Neuro Oncol. 2016;18(4):479-85}}</ref> Det er likevel sannsynlig at det er en glidende overgang mellom disse strukturene.<ref name=":11" /> Begge inneholder F-Actin, benyttes til intercellulær transport, fungerer som signalveier og knytter celler sammen i funksjonelle og strukturelle nettverk.<ref name=":10" /><ref name=":13">{{Kilde bok|tittel=Lou E, Fujisawa S, Morozov A, Barlas A, Romin Y, Dogan Y, et al. Tunneling nanotubes provide a unique conduit for intercellular transfer of cellular contents in human malignant pleural mesothelioma. PLoS One. 2012;7(3):e33093}}</ref><ref name=":14">{{Kilde bok|tittel=Rustom A, Saffrich R, Markovic I, Walther P, Gerdes HH. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science. 2004;303(5660):1007-10}}</ref> TNT har blitt påvist i flere forskjellige krefttyper<ref name=":13" /><ref name=":14" /><ref>{{Kilde bok|tittel=Lu J, Zheng X, Li F, Yu Y, Chen Z, Liu Z, et al. Tunneling nanotubes promote intercellular mitochondria transfer followed by increased invasiveness in bladder cancer cells. Oncotarget. 2017;8(9):15539-52}}</ref><ref>{{Kilde bok|tittel=Pasquier J, Guerrouahen BS, Al Thawadi H, Ghiabi P, Maleki M, Abu-Kaoud N, et al. Preferential transfer of mitochondria from endothelial to cancer cells through tunneling nanotubes modulates chemoresistance. J Transl Med. 2013;11:94}}</ref><ref>{{Kilde bok|tittel=Marlein CR, Piddock RE, Mistry JJ, Zaitseva L, Hellmich C, Horton RH, et al. CD38-Driven Mitochondrial Trafficking Promotes Bioenergetic Plasticity in Multiple Myeloma. Cancer Res. 2019;79(9):2285-97}}</ref>, mens TM per 2015 kun var blitt påvist i tilknytning til ulike typer hjernekreft.<ref name=":10" />

== Historie ==
<references group='note'/>
TM ble først beskrevet i en artikkel i det britiske tidsskriftet [[Nature]] i 2015, hvor forskerne hadde fulgt en hjernekreftmodell i mus i opptil ett år ved bruk av høyoppløselig mikroskopi.<ref name=":10" /> Her ble det påvist membrankledde utløpere som strakte seg fra tumorcellene og videre inn i friskt hjernevev, og som forbandt dem i et felles nettverk.<ref name=":10" /> Hovedfunnet som ble beskrevet i artikkelen var knyttet til hjernekrefttypen glioblastom (astrocytom), men lignende nettverksdannelse ble i mindre grad også påvist i oligodendrogliom.<ref name=":10" />

== Syntese ==
<references group='note'/>
Dannelsen av TM har likhetstrekk med den normale hjerneutviklingen, og er nært forbundet med [[Cytoskjelett|cytoskjelettet]].<ref name=":10" /> Utløperne som dannes langs tumorkanten synes å veilede den videre tumorinvasjonen.<ref name=":10" /> Slik veiledet vekst finnes også hos normale nerveceller ved [[Akson|aksonal]] utvikling i hjernen.<ref name=":10" /> Den molekylære markøren som kalles «[[growth associated protein-43]]» (GAP-43) er fysiologisk høyt uttrykt{{Klargjør}} ved [[neurogenese]], og er særlig tilstede i den ytterste delen av aksonet.<ref name=":10" /> Patologisk overuttrykk av GAP-43 med en lignende cellulær lokalisasjon ble funnet ved [[Glioblastoma multiforme|glioblastom]].<ref name=":10" />

TM er i tillegg bevegelige, og deres uttrykk{{Klargjør}} av blant annet myosin IIa og [[Disulfid|disulfide]] [[isomerase]] samsvarer med motilitetsevne.<ref name=":10" /> De inneholder også [[F-Actin]] og [[mikrotubuli]], noe som tilsier en tett relasjon til cytoskjelettet, og cytoskjelett-remodellering synes dermed å være viktig for funksjonalitet.{{Klargjør}}<ref name=":10" /> Likhetene mellom utviklingen av TM og neurogenese i forhold til utseende, bevegelighet og molekylære markører har ført til hypotesen om at denne kreftsykdommen utnytter det normale utviklingsprogrammet til sin fordel for å invadere og spre seg i hjernen.<ref name=":10" />

En annen markør som samvarierer med TM-dannelse er 1p/19q [[ko-delesjon]].<ref name=":10" /> Dette er det kombinerte tapet av den korte armen på [[kromosom 1]] (1p) og den lange armen på [[kromosom 19]] (19q), og kjennetegner hjernekrefttypen [[oligodendrogliom]].<ref name=":15">{{Kilde bok|tittel=Wesseling P, van den Bent M, Perry A. Oligodendroglioma: pathology, molecular mechanisms and markers. Acta Neuropathol. 2015;129(6):809-27}}</ref> Sammenlignet med glioblastom hvor 1p/19q er intakt, er denne mindre behandlingsresistent og preges av lavere invasjon samt økt overlevelse.<ref name=":10" /><ref name=":15" /> Dannelsen av TM er utbredt ved glioblastom og beskjeden ved oligodendrogliom, noe som kan peke på at TM spiller en rolle i behandlingsresistens og spredning ved hjernekreft.<ref name=":10" />

Betydning av GAP-43 i TM-syntesen har blitt demonstrert ved at uttrykk av GAP-43 alene induserer dannelse av lange cellulære utløpere, både i nerveceller og i andre celler.<ref name=":10" /> Ved overuttrykk av GAP-43 i oligodendrogliom omdannes denne til en mer glioblastom-lignende fenotype med økt TM-formasjon, høyere invasjon og redusert terapirespons.<ref name=":10" /> Inhibisjon av GAP-43 reverserer TM både strukturelt og funksjonelt, og i dyremodeller har det blitt vist at dette gir redusert tumorstørrelse, bedre behandlingseffekt og økt overlevelse.<ref name=":10" />

'''Tweety-Homolog 1 (Ttyh1)'''

[[Membranprotein|Membranproteinet]] tweety-homolog 1 (Ttyh1) ble nylig{{Når}} vist å regulere MT-formasjon, og var da særlig viktig hos en spesifikk subpopulasjon med få utløpere som var mer invasive.<ref name=":16">{{Kilde bok|tittel=Jung E, Osswald M, Blaes J, Wiestler B, Sahm F, Schmenger T, et al. Tweety-Homolog 1 Drives Brain Colonization of Gliomas. J Neurosci. 2017;37(29):6837-50}}</ref> En annen subpopulasjon viste økende TM- og nettverksdannelse, men var assosiert med redusert invasjon og økt behandlingsresistens på cellenivå.<ref name=":16" /> Kun en andel av cellene danner TM, og identifikasjon av spesifikke cellulære undergrupper blant disse gjenspeiler sykdommens cellulære mangfold (heterogenitet).<ref name=":16" /><ref name=":5">{{Kilde bok|tittel=Jung E, Osswald M, Ratliff M, Dogan H, Xie R, Weil S, et al. Tumor cell plasticity, heterogeneity, and resistance in crucial microenvironmental niches in glioma. Nat Commun. 2021;12(1):1014}}</ref> Genet TTYH1 ligger på kromosom 19q, noe som kan indikere en relasjon til forskjellene mellom oligodendrogliom og glioblastom.<ref name=":16" /> Proteinet Ttyh1 uttrykkes i likhet med GAP-43 under den normale hjerneutviklingen.<ref name=":10" /><ref name=":16" /> Overuttrykk induserer cellulære utløpere, mens hemming hadde ulik effekt på de to subpopulasjonene.<ref name=":16" /> Invasive celler ble hemmet via misdannede utløperne, men det var liten effekt på celler med flere TM.<ref name=":16" /> Dette kan indikere at forskjellige TM-subgrupper styres av ulike molekylære komponenter, og hvor Ttyh1 er særlig viktig i den invasive prosessen.<ref name=":16" /> 

== Funksjon ==
<references group='note'/>
'''Kommunikasjon'''

Ikke-maligne celler kan utgjøre opptil 80-90% av en tumor, og en høy andel stromale celler er assosiert med dårligere prognose.<ref name=":6">{{Kilde bok|tittel=Lou E. Intercellular Conduits in Tumors: The New Social Network. Trends Cancer. 2016;2(1):3-5}}</ref> Avstanden mellom tumorceller vil følgelig være større, noe som kan vanskeliggjøre sekresjonsbasert kommunikasjon.<ref name=":6" /> TM kan forbinde celler over store avstander og er blitt vist å mediere en utbredt toveis-kommunikasjon basert på kalsium-signaler.<ref name=":10" /> Disse signalene benyttes også under normal hjerneutvikling.<ref name=":10" /> Kommunikasjonen medieres av Connexin-43 (Cx43) som danner gap-junctions mellom TM og som opprettholder nettverkets integritet(1). Dette proteinet uttrykkes høyere i glioblastom sammenlignet med oligodendrogliom.<ref name=":10" /> Kalsium-signaleringens frekvens og synkronitet hemmes dersom gap junctions blokkers, og betydningen av Cx43 for tumorutvikling indikeres av redusert tumorstørrelse og økt overlevelse ved selektiv blokkering i dyremodeller.<ref name=":10" />

'''Transport'''

Transport via TM har blitt vist å inkludere cellekjerner og kalsium-baserte kommunikasjonssignaler.<ref name=":10" /> Nylig ble det også påvist mitokondrie-overføring i glioblastom, hvor TM var en mulig mekanisme.<ref>{{Kilde bok|tittel=da Silva B, Irving BK, Polson ES, Droop A, Griffiths HBS, Mathew RK, et al. Chemically induced neurite-like outgrowth reveals a multicellular network function in patient-derived glioblastoma cells. J Cell Sci. 2019;132(19)}}</ref> Transport av kjerner har vært tolket som del av sykdommens sprednings- og regenerasjonsmønster,<ref name=":10" /> mens transport av mitokondrier kan indikere en metabolsk fordel som tilfaller celler som inngår i TM-nettverk.

'''Behandlingsresistens'''

Standardbehandling av glioblastom har vært parallell (konkomitant) administrasjon av strålebehandling og Temozolomide (TMZ) siden Stupp-protokollen ble publisert i 2005.<ref name=":7">{{Kilde bok|tittel=Reitman ZJ, Winkler F, Elia AEH. New Directions in the Treatment of Glioblastoma. Semin Neurol. 2018;38(1):50-61}}</ref> Generell behandlingsresistens er imidlertid et stort problem, og median overlevelse er omkring 15 til 17 mnd etter diagnose.<ref name=":7" /> Identifikasjon av resistensmekanismer har derfor svært høy prioritet. O6-Methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) er i dag den mest kjente resistensdriver mot TMZ, og gir reparasjon av TMZ-indusert DNA-skade.<ref name=":8">{{Kilde bok|tittel=Mansouri A, Hachem LD, Mansouri S, Nassiri F, Laperriere NJ, Xia D, et al. MGMT promoter methylation status testing to guide therapy for glioblastoma: refining the approach based on emerging evidence and current challenges. Neuro Oncol. 2019;21(2):167-78}}</ref><ref name=":9">{{Kilde bok|tittel=Weil S, Osswald M, Solecki G, Grosch J, Jung E, Lemke D, et al. Tumor microtubes convey resistance to surgical lesions and chemotherapy in gliomas. Neuro Oncol. 2017;19(10):1316-26}}</ref> Hypermetylering av MGMT promotor inaktiverer denne responsen og gir økt kjemosensitivitet.<ref name=":8" /><ref name=":9" /> Men selv gliomer med MGMT promotor hypermetylering kan respondere dårlig på kjemoterapi,<ref name=":9" /> noe som indikerer at denne mekanismen ikke er alene om å gi kjemoresistens. Ved å sammenligne MGMT hypermetylerte tumorer med mye og lite TM i en dyremodell, ble tumorer med TM vist å ha økt kjemoresistens, redusert overlevelse og høyere regenerasjon etter behandling.<ref name=":9" /> Etter både radioterapi og kirurgi har celler i TM-nettverk vist raskere regenerasjon enn celler utenfor nettverket,<ref name=":10" /><ref name=":9" /> og for radioterapi har denne effekten blitt reversert i dyremodeller etter inaktivering av gap junctions via Cx43.<ref name=":10" /> Økt celletetthet etter behandling sammenlignet med før behandling har blitt oppfattet som en patologisk tilheling mediert av TM. Det kan være flere underliggende mekanismer bak disse behandlingsresistente funnene.<ref name=":10" /><ref name=":12" /><ref name=":9" /> Mulige årsaker kan være at TM-nettverket forebygger dødelig TMZ-konsentrasjon, gir økt tilførsel av nye celler til et skadet område, opprettholder en stabil kalsiumhomeostase og gir beskyttende nettverksdannelse med normale celler.<ref name=":10" /><ref name=":12" /><ref name=":9" /> Høyt kalsium-nivå har i andre studier blitt vist å være nødvendig for å indusere apoptose.<ref>{{Kilde bok|tittel=Tombal B, Denmeade SR, Gillis JM, Isaacs JT. A supramicromolar elevation of intracellular free calcium ([Ca(2+)](i)) is consistently required to induce the execution phase of apoptosis. Cell Death Differ. 2002;9(5):561-73}}</ref>

== Klinisk anvendelse ==
<references group='note'/>
'''Terapeutisk mål'''

Siden TM synes å mediere behandlingsresistens kan spesifikk behandling mot TM tenkes å gi terapeutisk gevinst.<ref name=":10" /><ref name=":12" /><ref name=":6" /><ref name=":7" /><ref name=":9" /> Foreløpig er behandling basert på TM ikke tilgjengelig for klinisk bruk.<ref name=":12" /> En mulig framgangsmåte er å forstyrre nettverket, enten via dets forbindelser (Cx43/gap junctions) eller selve dannelsen (GAP-43).<ref name=":12" /> Ulempen ved behandling mot gap junctions er at disse er høyt uttrykt i hjernen generelt, noe som øker sannsynligheten for bivirkninger.<ref name=":12" /><ref>{{Kilde bok|tittel=Sontheimer H. Brain cancer: Tumour cells on neighbourhood watch. Nature. 2015;528(7580):49-50}}</ref> Et annet behandlingsprinsipp kan være å forstyrre den intercellulære kommunikasjonen ved bruk av kalsium-antagonister, men også her er sjansene for bivirkninger store.<ref name=":12" /> Å utnytte nettverket til distribusjon av cytotoksiske medikamenter eller onkolytiske virus med påfølgende økt bystander-effekt er en annen mulig strategi.<ref name=":11" /><ref name=":12" /><ref>{{Kilde bok|tittel=Ady J, Thayanithy V, Mojica K, Wong P, Carson J, Rao P, et al. Tunneling nanotubes: an alternate route for propagation of the bystander effect following oncolytic viral infection. Mol Ther Oncolytics. 2016;3:16029}}</ref> Inhibisjon av signalveier som inngår i utviklingen av TM, men som er mindre viktige for den ferdigutviklede hjernen har blitt foreslått som generelt prinsipp.<ref name=":12" />

'''Biomarkør'''

TM kan påvises i pasientmatieriale ved bruk av spesifikke antistoffer mot IDH1-R132H.<ref name=":12" /> TM korrelerer med 1p/19q status og malignitetsgrad,<ref name=":12" /> men ytterligere forskning er nødvendig for å avgjøre om lengden eller antallet kan forutsi behandlingsrespons ved standard terapi.

== Relasjon til andre tumorbiologiske fenomener ==
<references group='note'/>
'''GBM kreftstamceller og den perivaskulære nisje (PVN)'''

GBM kreftstamceller er selvfornyende og tumordannende (tumorigen) med evne til å skape et cellulært hierarki i tumor.<ref name=":2">{{Kilde bok|tittel=Lathia JD, Mack SC, Mulkearns-Hubert EE, Valentim CL, Rich JN. Cancer stem cells in glioblastoma. Genes Dev. 2015;29(12):1203-17}}</ref><ref name=":3">{{Kilde bok|tittel=Schiffer D, Annovazzi L, Casalone C, Corona C, Mellai M. Glioblastoma: Microenvironment and Niche Concept. Cancers (Basel). 2018;11(1)}}</ref> Ved celledeling blir minst en dattercelle til en kreftstamcelle, mens den andre dattercellen kan differensieres til alle celletyper i tumoren.<ref name=":2" /><ref name=":3" /> Kreftstamcellene opprettholder cellulært og genetisk mangfold (heterogenitet) i tumoren.<ref name=":5" /> Dette er sentralt for behandlingsresistens, sykdomsutvikling og tilbakefall<ref name=":5" /><ref name=":7" /><ref name=":2" /><ref name=":1" /><ref name=":4">{{Kilde bok|tittel=DeCordova S, Shastri A, Tsolaki AG, Yasmin H, Klein L, Singh SK, et al. Molecular Heterogeneity and Immunosuppressive Microenvironment in Glioblastoma. Front Immunol. 2020;11:1402}}</ref>, områder hvor også TM er avgjørende.<ref name=":5" /> De er lokaliserte i perivaskulære nisjer (PVN)<ref name=":5" /><ref name=":2" /><ref name=":3" />, hvor direkte kontakt med epitelceller i mikrosirkulasjonen gjør forholdene for langvarig overlevelse optimale.<ref name=":3" /> Ny forskning knytter TM og PVN sammen gjennom NOTCH1-signalveien som er assosiert med nervesystemets utvikling.<ref name=":5" /> Ved å følge tumorceller in vivo med høyoppløselig mikroskopi i flere måneder ble to parallelle tumorområder identifiserte.<ref name=":5" /> Den parenkymale nisjen hadde høy celledeling og mange celler som uttrykte TM i samsvar med høy invasjonsevne.<ref name=":5" /> Den perivaskulære nisje viste lav celledeling og få celler uten TM som var stasjonære.<ref name=":5" /> Ved å hemme TM via Cx43 økte antall celler i PVN samt uttrykk av NOTCH1, mens inhibisjon av NOTCH1 reduserte populasjonen i PVN og induserte TM.<ref name=":5" /> Sammenhengen mellom TM og NOTCH1 ble replikert på gen- og protein-nivå i glioblastom og oligodendrogliom.<ref name=":5" /> Siden både TM og PVN gir terapiresistens kan en slik kompensatorisk regulering via NOTCH1 gi en mulig forklaring på terapisvikt ved glioblastom.<ref name=":5" /> Endotelceller er kjent for å aktivere NOTCH1 i glioblastomceller i PVN, og behandling mot NOTCH1 har vært forsøkt uten gevinst.<ref name=":5" /> Basert på disse resultatene bør framtidig behandling unngå å indusere denne kompensasjonsmekanismen.<ref name=":5" />

'''Cellulære stamcelleegenskaper'''

Nyere forskning har forbundet TM med cellulære stamcelleegenskaper.<ref name=":0">{{Kilde bok|tittel=Xie R, Kessler T, Grosch J, Hai L, Venkataramani V, Huang L, et al. Tumor cell network integration in glioma represents a stemness feature. Neuro Oncol. 2021;23(5):757-69.}}</ref> Både TM og stamcelleegenskaper uttrykkes av subpopulasjoner i tumor som viser behandlingsresistens<ref name=":1">{{Kilde bok|tittel=Dagogo-Jack I, Shaw AT. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(2):81-94}}</ref><ref name=":0" />, og er uttrykk for sykdommens cellulære mangfold (heterogenitet).<ref name=":16" /><ref name=":4" /><ref name=":1" /><ref name=":0" /> Ved hjelp av Cx43-avhengig farging kunne tumorceller med og uten TM isoleres og sammenlignes.<ref name=":0" /> Celler med TM viste tumordannende egenskaper i dyremodeller som ellers assosieres med kreftstamceller, og de uttrykte etablerte (Nestin) og antatte (Musashi, Sox2 og Ki67) stamcellemarkører.<ref name=":0" /> I dyremodeller var Nestin-uttrykk assosiert med TM-dannelse og TM-mediert behandlingsresistens mot strålebehandling, men vist seg også å være en selvstendig resistensmarkør.<ref name=":0" /> Resultatene kan gi en ny forklaring på hvorfor kreftstamceller viser høy behandlingsresistens.<ref name=":0" /> Celler som uttrykker både stamcelleegenskaper og TM kan være avgjørende for sykdomsutvikling og tilbakefall, men ytterligere studier vil være nødvendig for å undersøke dette nærmere.<ref name=":0" />

== Referanser ==
<references />

[[Kategori:Kreftbehandling]]