Redigerer Selvmordsgenterapi

'''Selvmordsgenterapi''' er en betegnelse på en behandlingsform der man ved hjelp av [[genterapi]] vil endre cellers [[DNA]], og nærmere bestemt et individs [[Gen|gener]], i terapeutisk hensikt. Selvmordsgenterapi som metode ble utviklet på 1980-tallet, med sikte på å behandle [[kreft]].

== Metode ==
Genene er de [[protein]]<nowiki/>kodende delene av menneskenes arvestoff, og er altså målområdet for genterapi. Genterapi tar sikte på å fjerne eller endre eksisterende gener, men kan også være å tillegge nye gener. Genterapi kan overordnet deles inn i somatisk genterapi og kimcelle-genterapi. Genterapi rettet mot somatiske celler vil endre genene i målcellene (for eksempel [[tumorceller]]), men disse vil ikke bli videreført til neste generasjon med celler. Ved å endre genene i kimcelle tar man sikte på å endre et gen slik at dette videreføres ved neste celledeling og således til videre generasjoner med celler. Sistnevnte er naturligvis strengere regulert da denne endringen tar sikte på å være permanent. Fra tidligere hadde man sett hvordan bakterier kunne overføre genetisk materiale seg i mellom og hvordan enkelt virus kunne føre til kreft hos mennesker ved å endre på DNA. De første forsøkene med genterapi tok sikte på å overføre gener ved hjelp av vektorer.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=History of gene therapy|publikasjon=Gene|doi=10.1016/j.gene.2013.03.137|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23618815/|dato=2013-08-10|fornavn=Thomas|etternavn=Wirth|etternavn2=Parker|fornavn2=Nigel|etternavn3=Ylä-Herttuala|fornavn3=Seppo|serie=2|bind=525|sider=162–169|issn=1879-0038|pmid=23618815|besøksdato=2022-05-02}}</ref> En form for genterapi er selvmordsgenterapi. som ble utviklet på 1980-tallet for å behandle kreft.

Enkelt forklart baserer metoden seg på to steg: 

# Første steg går ut på å sette inn et gen i tumorcellene som koder for et spesifikt enzym (selvmordsgenet). Dette enzymet kan omdanne et prodrug til en giftig metabolitt som dreper cellen.
# Det andre steget går ut på å administrere et prodrug. Hovedhensikten er å modifisere tumorcellenes DNA slik at de dør av et medikament, mens cellene som ikke er utsatt for genforandringen overlever.

Når man prøver å finne et såkalt [[prodrug]], er det flere aspekter som vektlegges. Viktigst er at produget må kun aktiveres av det tilførte «unaturlige» enzymet, altså være spesifikt. Man ønsker også at cellen som drepes ikke skader friskt vev. Avhengig av hvor målorganet ligger i kroppen må prodruget ha evne til å krysse eventuelle barrierer. For eksempel vil substrater til hjernen være spesielt tilpasset for å kunne passere blod-hjerne-barrieren. Via celle-cellekontakter kan celler overføre substrater til hverandre. Det er foreløpig urealistisk å tenke seg et scenario hvor man klarer å transdusere alle cellene i en tumor. Derfor tar man sikte på en såkalt bystander-effekt. Den går ut på at etter at prodruget er omdannet til en giftig metabolitt av en celle som er transdusert med det aktuelle enzymet, så kan den giftige metabolitten overføres til en nabocelle og således drepe også den.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Suicide gene therapy for the treatment of high-grade glioma: past lessons, present trends, and future prospects|publikasjon=Neuro-Oncology Advances|doi=10.1093/noajnl/vdaa013|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32642680/|dato=2020|fornavn=Jubayer A.|etternavn=Hossain|etternavn2=Marchini|fornavn2=Antonio|etternavn3=Fehse|fornavn3=Boris|etternavn4=Bjerkvig|fornavn4=Rolf|etternavn5=Miletic|fornavn5=Hrvoje|serie=1|bind=2|sider=vdaa013|issn=2632-2498|pmc=7212909|pmid=32642680|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

== Historie ==
Ideen om å bruke mikrobiologisk enzymer til å gjøre humane celle sårbare for antimikrobielle midler kom på 1980-tallet. Da viste man at ved å overføre genetisk materiale fra Herpes simplex virus 1 til celler, kunne man øke sårbarheten for [[aciklovir]].<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Inhibition by acyclovir of cell growth and DNA synthesis of cells biochemically transformed with herpesvirus genetic information|publikasjon=Virology|doi=10.1016/0042-6822(80)90109-9|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6245517/|dato=1980-04-30|fornavn=P. A.|etternavn=Furman|etternavn2=McGuirt|fornavn2=P. V.|etternavn3=Keller|fornavn3=P. M.|etternavn4=Fyfe|fornavn4=J. A.|etternavn5=Elion|fornavn5=G. B.|serie=2|bind=102|sider=420–430|issn=0042-6822|pmid=6245517|besøksdato=2022-05-02}}</ref> Aciklovir er et kjent legemiddel som brukes i behandling av herpesinfeksjoner, og tolereres relativt bra av den menneskelige organismen ettersom det først og fremst virker på DNA-syntesen til herpesviruset.<ref>{{Kilde oppslagsverk|tittel=aciklovir|url=http://sml.snl.no/aciklovir|oppslagsverk=Store medisinske leksikon|dato=2020-11-23|besøksdato=2022-05-02|språk=nb|fornavn=Anne Marte|etternavn=Baarset}}</ref>

Det var først etter oppdagelsen på 1980-tallet at man forsøkte å overføre prinsippet til kreftbehandling. Per 2022 er det hovedsakelig tymidinkinase fra herpes simplex-viruset og cytosin deaminase fra [[escherichia coli]] som benyttes som selvmordsgener.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Antineoplastic Effect of 5-Fluorocytosine and Cytosine Deaminase on Brain Tumor|publikasjon=Neurologia medico-chirurgica|doi=10.2176/nmc.22.344|url=http://www.jstage.jst.go.jp/article/nmc1959/22/5/22_5_344/_article|dato=1982|fornavn=Tadashi|etternavn=Nishiyama|etternavn2=Kawamura|fornavn2=Yasuo|etternavn3=Kawamoto|fornavn3=Keiji|etternavn4=Matsumura|fornavn4=Hiroshi|etternavn5=Yamamoto|fornavn5=Norimi|etternavn6=Ito|fornavn6=Tomiyoshi|etternavn7=Ohyama|fornavn7=Akio|etternavn8=Katsuragi|fornavn8=Toru|etternavn9=Sakai|fornavn9=Takuo|serie=5|språk=en|bind=22|sider=344–352|issn=0470-8105|besøksdato=2022-05-02}}</ref><ref>{{Kilde artikkel|tittel=Tumor chemosensitivity conferred by inserted herpes thymidine kinase genes: paradigm for a prospective cancer control strategy|publikasjon=Cancer Res|dato=1986|forfattere=Moolten, F.L.|hefte=46|sider=5276-5281}}</ref>

== Ulike metoder ==

=== Cytosin deaminase ===
[[Cytosin deaminase]] er et [[enzym]] som finnes i [[bakterier]] og enkelte [[eukaryoter]], som for eksempel [[Gjærsopper|gjær]]. Det er involvert i [[pyrimidin]]-[[metabolisme]]<nowiki/>n, hvor det [[Deaminasjon|deaminerer]] cytosin til [[5-fluorurasil]]. 5-fluorurasil [[Inhibere|inhiberer]] DNA-[[Syntese (kjemi)|syntese]]<nowiki/>n ved ta plassen til basene [[tymidin]] og [[Uracil|urasil]].<ref>{{Kilde artikkel|tittel=5-Fluorouracil: Mechanisms of Resistance and Reversal Strategies|publikasjon=Molecules|doi=10.3390/molecules13081551|url=http://www.mdpi.com/1420-3049/13/8/1551|dato=2008-08-05|fornavn=Ning|etternavn=Zhang|etternavn2=Yin|fornavn2=Ying|etternavn3=Xu|fornavn3=Sheng-Jie|etternavn4=Chen|fornavn4=Wei-Shan|serie=8|språk=en|bind=13|sider=1551–1569|issn=1420-3049|pmc=PMC6244944|pmid=18794772|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

5-fluorurasil er altså i seg selv en potent [[cellegift]], og har vært brukt i kreftbehandling. Ved å gi 5-fluorurasil direkte, vil man også drepe friske celler på lik linje med annen cellegift.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Superiority of yeast over bacterial cytosine deaminase for enzyme/prodrug gene therapy in colon cancer xenografts.|publikasjon=Cancer Res|dato=1999|forfattere=Kievit, E.; Bershad, E.; Ng, E.; Sethna, P.; Dev, I.; Lawrence, T.S.; Rehemtulla, A.|hefte=59|sider=1417-1421}}</ref>

Ved å først [[Transduksjon|transdusere]] celler med cytosin deaminase kan man etterpå gi cytosin som et prodrug som først blir celledrepende etter det deamineres til 5-FU i de transduserte cellene. På denne måten blir behandlingen mer spesifikk.

I dag bruker man både cytosin deaminase fra bakterier og en genetisk modifisert cytosin deaminase fra gjær. Begge deler har vært forsøkt benyttet i behandling av høygradig [[gliom]].<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Retroviral replicating vector–mediated gene therapy achieves long-term control of tumor recurrence and leads to durable anticancer immunity|publikasjon=Neuro-Oncology|doi=10.1093/neuonc/nox038|url=https://academic.oup.com/neuro-oncology/article-lookup/doi/10.1093/neuonc/nox038|dato=2017|fornavn=Kei|etternavn=Hiraoka|etternavn2=Inagaki|fornavn2=Akihito|etternavn3=Kato|fornavn3=Yuki|etternavn4=Huang|fornavn4=Tiffany T.|etternavn5=Mitchell|fornavn5=Leah A.|etternavn6=Kamijima|fornavn6=Shuichi|etternavn7=Takahashi|fornavn7=Masamichi|etternavn8=Matsumoto|fornavn8=Hiroshi|etternavn9=Hacke|fornavn9=Katrin|serie=7|språk=en|bind=19|sider=918–929|issn=1522-8517|pmc=PMC5574670|pmid=28387831|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

=== Tymidin kinase ===
[[Herpes simplex]]-viruset (HSV) har et gen for [[tymidin kinase]] som er ulikt det man finner hos mennesker. Tymidin kinase funnet i HSV kan i større grad katalysere ulike prodrug.<ref>{{Kilde oppslagsverk|tittel=Cancer Suicide Gene Therapy with TK.007|url=http://link.springer.com/10.1007/978-1-4939-8922-5_2|utgiver=Springer New York|oppslagsverk=Suicide Gene Therapy|dato=2019|besøksdato=2022-05-02|isbn=978-1-4939-8921-8|side=11–26|bind=1895|doi=10.1007/978-1-4939-8922-5_2|fornavn=Jubayer A.|etternavn=Hossain|redaktørfornavn=Nejat|redaktøretternavn=Düzgüneş}}</ref> Man kan derfor gi en tymidin analog som først og fremst [[fosforyleres]] av viral tymidin kinase. Når den fosforylerte analogen blir inkorporert under DNA-syntesen, resulterer dette i at cellen dør. Som prodrug kan man bruke [[ganciklovir]], [[aciklovir]] og [[brivudin]].<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Chronic brain inflammation and persistent herpes simplex virus 1 thymidine kinase expression in survivors of syngeneic glioma treated by adenovirus-mediated gene therapy: Implications for clinical trials|publikasjon=Nature Medicine|doi=10.1038/15207|url=https://www.nature.com/articles/nm1199_1256|dato=1999|fornavn=R. A.|etternavn=Dewey|etternavn2=Morrissey|fornavn2=G.|etternavn3=Cowsill|fornavn3=C. M.|etternavn4=Stone|fornavn4=D.|etternavn5=Bolognani|fornavn5=F.|etternavn6=Dodd|fornavn6=N.J.F.|etternavn7=Southgate|fornavn7=T. D.|etternavn8=Klatzmann|fornavn8=D.|etternavn9=Lassmann|fornavn9=H.|serie=11|språk=en|bind=5|sider=1256–1263|issn=1078-8956|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

== Vektor og genlevering ==
Med vektor menes en organisme som kan overføre et [[smittestoff]]. Egnede organismer kan for eksempel være mus og rotter.<ref>{{Kilde oppslagsverk|tittel=vektor – medisin|url=http://sml.snl.no/vektor_-_medisin|oppslagsverk=Store medisinske leksikon|dato=2020-02-04|besøksdato=2022-05-02|språk=nb|fornavn=Tone|etternavn=Tønjum}}</ref> I forbindelse med genterapi omtaler man viruset som har til hensikt å sette inn et nytt gen i målcellen, som vektor. Ulike varianter har vært forsøkt. I dag{{Når}} har [[adenovirus]] i større grad erstattet [[retrovirus]], da adenovirus også kan trandusere ikke-delende celler.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=β -Galactosidase Gene Transfer to Human Malignant Glioma In Vivo Using Replication-Deficient Retroviruses and Adenoviruses|publikasjon=Human Gene Therapy|doi=10.1089/hum.1998.9.12-1769|url=http://www.liebertpub.com/doi/10.1089/hum.1998.9.12-1769|dato=1998-08-10|fornavn=Anu-Maaria|etternavn=Puumalainen|etternavn2=Vapalahti|fornavn2=Matti|etternavn3=Agrawal|fornavn3=Reitu S.|etternavn4=Kossila|fornavn4=Maija|etternavn5=Laukkanen|fornavn5=Johanna|etternavn6=Lehtolainen|fornavn6=Pauliina|etternavn7=Viita|fornavn7=Helena|etternavn8=Paljärvi|fornavn8=Leo|etternavn9=Vanninen|fornavn9=Ritva|serie=12|språk=en|bind=9|sider=1769–1774|issn=1043-0342|besøksdato=2022-05-02}}</ref> En ulempe ved bruk av virus er at de stimulerer [[immunsystemet]], og således kan bli ødelagt før de rekker å levere genet til målcellen. Av den grunn har andre geneleveringsmetoder vært forsøkt, og er stadig under utvikling (per 2022). [[Liposom|Liposomer]] og [[miceller]] er [[nanopartikler]] som er dannet av [[Lipid|lipider]], og som har vist seg å effektivt kunne levere gener til målcellene i tillegg til at de kan passere blod-/hjerne-barrieren. I tillegg har nanopartikler den fordelen at de er ikke-immunstimulerende.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Recent progress in the research of suicide gene therapy for malignant glioma|publikasjon=Neurosurgical Review|doi=10.1007/s10143-019-01203-3|url=http://link.springer.com/10.1007/s10143-019-01203-3|dato=2021|fornavn=Ryota|etternavn=Tamura|etternavn2=Miyoshi|fornavn2=Hiroyuki|etternavn3=Yoshida|fornavn3=Kazunari|etternavn4=Okano|fornavn4=Hideyuki|etternavn5=Toda|fornavn5=Masahiro|serie=1|språk=en|bind=44|sider=29–49|issn=0344-5607|besøksdato=2022-05-02}}</ref> Sammenlignet med virusbaserte vektorer regnes de ikke virale vektorene å være rimeligere å produsere, og for å være tryggere å bruke blant annet fordi de ikke stimulerer immunsystemet. Videre kan man gi gjentatte doser, og metoden gir mulighet til å levere større gener da virus ofte har en plassbegrensning.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Delivery systems for gene therapy|publikasjon=Indian Journal of Human Genetics|doi=10.4103/0971-6866.112870|url=http://www.ijhg.com/text.asp?2013/19/1/3/112870|dato=2013|fornavn=Shrikant|etternavn=Mali|serie=1|språk=en|bind=19|sider=3|issn=0971-6866|besøksdato=2022-05-02|arkiv-dato=2022-04-07|arkiv-url=https://web.archive.org/web/20220407202125/http://www.ijhg.com/text.asp?2013/19/1/3/112870|url-status=yes}}</ref>

=== Nyere metoder ===
Selvmordsgenterapi faller under den klassiske typen av geneterapi hvor et gen introduseres. De siste tiårene har også genredigering fått stadig økt oppmerksomhet. Prinsippet for genredigering bygger på å gå inn å endre på enkelte bestanddeler i genene i motsetning til den konvensjonelle former hvor hele gener settes inn i arvestoffet. De tre mest kjente formene for genredigering er Zink finger nukleaser (ZFNs), transkripsjons aktivator-liknende effektor nukleaser (TALENs) og CRISPR-Cas9.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Expanding the genetic editing tool kit: ZFNs, TALENs, and CRISPR-Cas9|publikasjon=Journal of Clinical Investigation|doi=10.1172/JCI72992|url=http://www.jci.org/articles/view/72992|dato=2014-10-01|fornavn=Rajat M.|etternavn=Gupta|etternavn2=Musunuru|fornavn2=Kiran|serie=10|språk=en|bind=124|sider=4154–4161|issn=0021-9738|pmc=PMC4191047|pmid=25271723|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

== Selvmordsgenterapi under klinisk utprøving ==
I 2012 var over 70&nbsp;% av all forskning på genterapi knyttet til kreftbehandling. Spesielt har mye forskning vært rettet mot behandling av kreftformer som [[glioblastom]] og [[bukspyttkjertelkreft]], som responderer dårlig på konvensjonell kreftbehandling med cellegift. Til tross for en rekke kliniske studier, venter man (per 2022) enda på det store gjennombruddet. Videre forskes det på hvordan selvmordsgenterapi kan brukes i [[Hiv|HIV]]-behandling.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Suicide gene therapy in cancer and HIV-1 infection: An alternative to conventional treatments|publikasjon=Biochemical Pharmacology|doi=10.1016/j.bcp.2021.114893|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006295221005190|dato=2022|fornavn=Sepideh|etternavn=Saeb|etternavn2=Assche|fornavn2=Jeanne Van|etternavn3=Loustau|fornavn3=Thomas|etternavn4=Rohr|fornavn4=Olivier|etternavn5=Wallet|fornavn5=Clémentine|etternavn6=Schwartz|fornavn6=Christian|språk=en|bind=197|sider=114893|besøksdato=2022-05-02}}</ref>

== Referanser ==
<references />


{{Autoritetsdata}}
[[Kategori:Kreftbehandling]]
{{DEFAULTSORT:Selvmordsgenterapi}}