Redigerer Kalsitonin gen-relateret protein

'''Kalsitonin gen-relateret protein''' ('''CGRP''') (av [[engelsk språk|eng.]] ''calcitonin gene-related peptide'') er et [[nevropeptid]] i [[kalsitonin]]-peptidfamilien som finnes i to litt forskjellige former hos mennesket; α-CGRP og β-CGRP. Forhøyede nivåer av CGRP er blant annet kjent blant mennesker som lider av [[migrene]], [[klasehodepine]],<ref name="Vollesen ALH, Snoer A, Beske RP, ''et al.'' (2018)"/><ref name="Gelfand & Goadsby (2018)"/><ref name="Do, Guo & Ashina (2019)"/> [[temporomandibulær dysfunksjon]] (TMD) og en rekke andre sykdommer, som [[hjerte]]svikt, [[arteriell hypertensjon]] og [[sepsis]].

CGRP produseres både i perifere og sentrale [[nevron]]er. Det er et potent [[peptid]] som [[vasodilator|vasodilerer]] (øker blodstrømmen) og fungerer i transmisjon av [[smerte]]impulser (nociception) og ved regenerering av nervevev etter skade.

== Biokjemi ==
Både α-CGRP og β-CGRP er peptider med 37 [[aminosyre]]r. α-CGRP dannes ved en alternativ spleising av [[gen]]et for kalsitonin som ligger i [[kromosom]] 11. Det mindre studerte β-CGRP avviker fra α-CGRP igjennom å være kodet i et separat gen i samme område, og det skiller seg kun av tre aminosyrer.

Regulering av uttrykket av CGRP kontrolleres gjennom [[signaltransduksjon]]en av [[cytokin]]er gjennom mitogen-aktiverende [[proteinkinase]]r (MAPK).

CGRP medierer sine effekter igjennom en heteromer [[Reseptor (biokjemi)|reseptor]], som består av [[G-protein-koblet reseptor]] kalt CALCRL og et aktivitetsmodifiserende protein (RAMP1). CGRP-reseptorer finnes i hele kroppen.

== CGRP-hemmere ==
'''Anti-CGRP''' eller '''CGRP-hemmere''' ([[kalsitonin-genrelatert peptidreseptor-antagonist]]er) er kostbare legemidler som har blitt spesielt utviklet for å forebygge [[migrene]]. Studier viser imidlertid at bare én av seks kan regne med å få god effekt av preparatene.<ref name="Silberstein ''et al.'' (2017)"/> Det finnes to hovedgrupper; monoklonale antikropper (MABs) og små molekyler ([[gepanter]]). Monoklonale antikropper er preventiver som hindrer anfall, mens små molekyler er abortiver som avbryter anfall. Andre generasjons gepanter har økt tolerabilitet og egenskaper som ligner [[triptaner]] og [[ditaner]].

CGRP-hemmere har vist seg effektive for flere typer [[hodepine]],<ref name="Do, Guo & Ashina (2019)"/> og kan i ett tilfelle være spesielt aktuelt som [[profylakse]] for [[episodisk klasehodepine]]. Så langt har imidlertid CGRP-hemmere ikke vist seg effektive mot [[kronisk klasehodepine]].

Både CGRP og reseptoren for CGRP er mål for en ny type medikamentell behandling med såkalte CGRP-hemmere, som består av [[monoklonale antistoffer]] (mAb) som har vist lovende resultater som hemmere av blant annet flere typer migrene og klasehodepine.<ref name="Dean (2017)"/><ref name="Lloyd (2018)"/> Ved å binde seg til CGPR-reseptoren hindrer (hemmer) effekten av CGRP på reseptoren og reduserer antallet anfall. Det er forventet at minst fire slike CGRP-hemmere vil komme på markedet i løpet av 2018. I motsetning til andre [[profylakse]]r skal CGRP-hemmere være uten kjente bivirkninger.

Aimovig (erenumab) var den første CGRP-hemmeren som ble godkjent av [[Food and Drug Administration|FDA]] (U.S. Food and Drug Administration) 17. mai 2018. Den ble videre godtkjent av [[Det europeiske legemiddelbyrå|EMA]] (European Medicines Agency) den 26. juli 2018, og den ble tilgjengelig i norske apotek fra den 1. oktober 2018. Ytterligere tre konkurrerende preparater er forventet å komme på markedet ganske snart. I så måte ble Ajovy (fremanezumab) godkjent av FDA den 14. september 2018, og Emgality (galcanezumab) den 27. september 2018. Det fjerde preparatet, eptinezumab (tidligere kalt ALD403), er forventet å komme på markedet i løpet av 2019.

Innledende amerikanske tester viser at Aimovig kan være effektiv som profylakse mot migrene, spesielt for episodikere, men testene var til å begynne med ikke like positive for kronikere. Fra sommeren 2018 har det imidlertid blitt meldt at medikamentet allikevel kan være effektiv for kronikere, men i dobbel dose ({{nowrap|140 mg}}). Normal dose er {{nowrap|70 mg}} og prisen lå i underkant av {{nowrap|kr 5 500,00}} når den ble tilgjengelig i Norge. Noen apotek (ikke alle) tilbyr dessuten dobbel dose (140 mg) til samme pris, forutsatt at det er utstedt resept på dette. Norske pasienter kan dessuten hente ut norske resepter på svenske apotek, der prisen på en enkelt dose ligger rundt {{nowrap|4 000–4 500}} norske kroner. Prisen for de tre andre medikamentene er fortsatt ukjent for Norge.

I USA har mer enn {{nowrap|100 000}} pasienter fått utskrevet erenumab i perioden mai–desember 2018, herunder også pasienter med [[medikamentoverforbrukshodepine]] (MOH). Toleransen har vært like bra som for [[placebo]]. For mange har responsen vært {{nowrap|75–100 %}}, og effekten har i mange sammenhenger vært god for pasienter som har forsøkt 2–4 andre preventiver uten suksess.<ref name="Tepper (2019)"/>

=== CGRP-hemmere i Norge ===
Ingen CGRP-hemmere hadde per januar 2019 godkjenning for [[blå resept]] i Norge, men de var alt under vurdering av norske helsemyndigheter. Per januar 2020 er det kun eptinezumab som ikke er tilgjengelig i Norge. Erenumab og fremanezumab fikk begge godkjenning for blå resept mot [[kronisk migrene]] i desember 2019, på bestemte vilkår. Det er forventet at galcanezumab vil få det samme i løpet av første halvår 2020, mens det trolig vil ta lenger tid med tilsvarende godkjenning for [[episodisk klasehodepine]] (300 mg). Den fjerde CGRP-hemmeren, eptinezumab (Vyepti), ble godkjent av FDA 21. februar 2020. Denne administreres intravenøst. Anbefalt dose er 100 mg hver 3. måned, men noen pasienter kan ha behov for en dose opp mot 300 mg. Eptinezumab ble godkjent for blåresept med forhåndsgodkjent refusjon fra 1. juli 2023, på vilkår. Verken episodisk migrene (EM) eller episodisk (eCH) og kronisk klasehodepine (cCH) kvalifiserer for CGRP-hemmere på blåresept.

;Tabellen under følger Mittal (2019)<ref name="Mittal (2019)"/>
{| class="wikitable"
|-
! Droge !! Navn !! Kilde !! Målgruppe<sup>(1)</sup> !! Mekanisme !! Frekvens !! Dose !! i Norge !! Blå resept<sup>(2)</sup>
|-
| [[Erenumab]]|| Aimovig || human || EM, CM || anti-CGRP reseptor|| [[subkutan terapi|s.c.]] månedlig || 70/140 mg || ja || CM/CM
|-
| [[Fremanezumab]]<ref name="Vollbracht (2014)"/> || Ajovy || humanisert || EM, CM || anti-CGRP || s.c. månedlig/[[intravenøs terapi|iv]] kvartalsvis || 225/675 mg || ja || CM/CM
|-
| [[Galcanezumab]]<ref name="Monteith ''et al.'' (2017)"/> || Emgality || humanisert || EM, CM, eCH || anti-CGRP || s.c. månedlig || 120/240/(eCH) 300 mg || ja || CM/CM/nei
|-
| [[Eptinezumab]]<ref name="Dodick ''et al.'' (2014)"/> || Vyepti || humanisert || EM, CM || anti-CGRP || iv kvartalsvis || 100/300 mg || ja || CM/CM fra 1. juli 2023<sup>(3)</sup>
|}

# EM: episodisk migrene, CM: kronisk migrene, eCH: episodisk klasehodepine
# Gjelder forhåndsgodkjent refusjon på vilkår
# Må ha testet ut fem ulike forebyggende behandlinger først, hvorav minst 2 CGRP-hemmere i sprøyteform

== Se også ==
* [[Ditaner]]
* [[Gepanter]]
* [[Kalsitonin-genrelatert peptidreseptor-antagonist]]

== Referanser ==
<references>
<ref name="Dean (2017)"> Dean, Signe (4. desember 2017). [https://www.sciencealert.com/new-migraine-drug-cgrp-erenumab-fremanezumab-clinical-trials-amgen-novartis-teva These Groundbreaking Migraine Prevention Drugs Just Smashed Clinical Trials]. Science Alert. Besøkt 2018-09-29.</ref>

<ref name="Do, Guo & Ashina (2019)">Do, T. P., Guo, S., & Ashina, M. (2019). Therapeutic novelties in migraine: new drugs, new hope?. ''The journal of headache and pain'', '''20'''(1), 37. doi:[https://doi.org/10.1186/s10194-019-0974-3 10.1186/s10194-019-0974-3]</ref>

<ref name="Dodick ''et al.'' (2014)">Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, Wilks K, Kudrow D, Kroll R, Kohrman B, Bargar R, Hirman J, Smith J: Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. ''Lancet Neurol.'' 2014 Nov;'''13'''(11):1100-1107. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70209-1. Epub 2014 Oct 5. [[PubMed]]:[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25297013 25297013]</ref>

<ref name="Gelfand & Goadsby (2018)">Gelfand, A. A., & Goadsby, P. J. (2018). Cluster Headache and Calcitonin Gene-Related Peptide—More on Quantum Therapeutics in Headache Medicine. ''JAMA neurology''. DOI:[https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2018.1428 10.1001/jamaneurol.2018.1428]</ref>

<ref name="Lloyd (2018)"> Lloyd, Katie A (4. januar 2018). [https://theconversation.com/the-first-effective-drugs-for-preventing-migraine-may-be-available-soon-89109 The first effective drugs for preventing migraine may be available soon]. The Conversation. Besøkt 2018-09-29.</ref>

<ref name="Mittal (2019)">Saumya H Mittal. “[https://www.ecronicon.com/ecne/pdf/ECNE-11-00467.pdf CGRP, Current Focus in Migraine] {{Wayback|url=https://www.ecronicon.com/ecne/pdf/ECNE-11-00467.pdf |date=20190126164434 }}”. ''EC Neurology'' 11.2 (2019): 132-136</ref>

<ref name="Monteith ''et al.'' (2017)">Monteith D, Collins EC, Vandermeulen C, Van Hecken A, Raddad E, Scherer JC, Grayzel D, Schuetz TJ, de Hoon J: Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the CGRP Binding Monoclonal Antibody LY2951742 (Galcanezumab) in Healthy Volunteers. ''Front Pharmacol.'' 2017 Oct 17;'''8''':740. doi: 10.3389/fphar.2017.00740. eCollection 2017. [[PubMed]]:[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29089894 29089894]</ref>

<ref name="Silberstein ''et al.'' (2017)">Silberstein, S. D., Dodick, D. W., Bigal, M. E., Yeung, P. P., Goadsby, P. J., Blankenbiller, T., ... & Aycardi, E. (2017). [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709038 Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine]. ''New England Journal of Medicine'', '''377'''(22), 2113-2122. doi:[https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709038 10.1056/NEJMoa1709038]</ref>

<ref name="Tepper (2019)">Tepper, S.J. (2019). CGRP and headache: a brief review. ''Neurol Sci''. https://doi.org/10.1007/s10072-019-03769-8</ref>

<ref name="Vollbracht (2014)">Vollbracht S, Rapoport AM: New treatments for headache. ''Neurol Sci.'' 2014 May;35 Suppl '''1''':89-97. doi: 10.1007/s10072-014-1747-z. PubMed:[24867844]</ref>

<ref name="Vollesen ALH, Snoer A, Beske RP, ''et al.'' (2018)">Vollesen ALH, Snoer A, Beske RP, ''et al.'' Effect of infusion of calcitonin gene-related peptide on cluster headache attacks: A randomized clinical trial. ''JAMA Neuro'' 2018; Epub 2018 9 Jul.</ref>
</references>

== Eksterne lenker ==
* {{Offisielt nettsted}}


{{Autoritetsdata}}

[[Kategori:Kjemiske forbindelser]]
[[Kategori:Aminosyrer]]