Redigerer DNA-metylering

'''DNA-metylering''' er den biokjemiske prosessen hvor en metylgruppe blir lagt til et [[DNA|DNA molekyl]]. Metylgruppen vil kunne endre hvordan DNA kommer til uttrykk, og dermed hvordan [[gen]]er uttrykkes, uten at selve DNA-sekvensen blir endret. I pattedyr involverer mekanismen for DNA-metylering overføringen av en metylgruppe til C5-posisjonen av basen cytosin for å danne 5-metylcytosin (5mC).<ref name=":0">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation and its basic function.|publikasjon=Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology|url=|dato=2013|forfattere=Moore, L. D., Le, T., & Fan, G.|via=|bind=38|hefte=1|sider=23-28|sitat=}}</ref> DNA-metylering er involvert i en rekke biologiske prosesser, blant annet reguleringen av genuttrykk, genomisk imprinting og deaktivering av X-kromosom.<ref name=":1">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation in mammals.|publikasjon=Cold Spring Harbor perspectives in biology.|url=|dato=2014|forfattere=Li, E., Zhang, Y.|via=|bind=6|hefte=5|sider=a019133|sitat=}}</ref> Den genetiske informasjonen imprintet i genene blir epigenetisk merket gjennom gametogenesen og videre overført til avkommet på en arvelig måte.<ref name=":7">{{Kilde artikkel|tittel=Effect of DNA Methylation in Various Diseases and the Probable Protective Role of Nutrition: A Mini-Review.|publikasjon=Cureus|url=|dato=2015|forfattere=Kandi, Venkataramana, and Sabitha Vadakedath.|via=|bind=7|hefte=8|sider=e309|sitat=}}</ref> All DNA-metylering katalyseres av en gruppe enzymer kalt [[DNA-metyltransferaser]] (DNMTs), som er essensielle for etableringen av DNA-metyleringsmønstre i fosterutviklingen og videre gjennom livet. Forstyrrelse i DNA-metylering, og funksjonen til DNMTs, er assosiert med ulike typer sykdomsutvikling. DNA-metylering er en del av en større studie kalt [[epigenetikk]], og er hittil den mest studerte epigenetiske mekanismen. Andre epigenetiske mekanismer er [[histonmodifisering]] og ulike mekanismer tilknyttet mikro-RNA. Alle disse mekanismene utgjør en viktig rolle i pakkingen av DNA i [[cellekjerne]]n, samt reguleringen av hvordan cellens gener kommer til uttrykk.<ref name=":2">{{Kilde artikkel|tittel=Farmakoepigenetikk: Samspillet mellom legemidler og epigenetikk.|publikasjon=Norsk Farmacautisk Tidsskrift|url=|dato=2017|forfattere=Gervin, K., Nordeng, H., Eskeland, R., Paulsen, R., Lyle, R.|via=|bind=|hefte=|sider=|sitat=}}</ref>

== Historie ==
DNA-metylering i [[pattedyr]] ble oppdaget samtidig som DNA ble identifisert som det genetiske materialet på midten av 1940-tallet.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types: induction of transformation by a deoxyribonucleic acid fraction isolated from penumococcus type III.|publikasjon=J Exp Med.|url=|dato=1944-02-01|forfattere=Avery OT, Macleod CM, McCarty M J|via=|bind=79|hefte=2|sider=137-58.|sitat=}}</ref> Selv om det lenge ble postulert at DNA-metylering kan regulere gen-ekspresjonen, var det ikke før på slutten av 1970-tallet og begynnelsen av 1980-tallet at DNA-metyleringens rolle i gen-ekspresjon ble vitenskapelig demonstrert.<ref name=":0" /> På veien til denne konklusjonen gjorde McGhee og Ginder i 1979 et forsøk hvor de sammenlignet DNA-metyleringsnivåene i celler som uttrykte og ikke-uttrykte genet for beta-globin.<ref name=":3">{{Kilde artikkel|tittel=Specific DNA methylation sites in the vicinity of the chicken beta-globin genes.|publikasjon=Nature|url=|dato=1979|forfattere=McGhee, J. D., Ginder, G. D.|via=|bind=280|hefte=|sider=419–420|sitat=}}</ref> Studien konkluderte med at beta-globulin var umetylert i celler som uttrykte beta-globulin, men metylert i andre celletyper.<ref name=":3" /> Etter McGhee og Ginder sin publikasjon ble det også foretatt mer spesifikke eksperimenter på området, blant annet kan Jones og Taylors eksperimenter fra 1980 nevnes.<ref name=":4">{{Kilde artikkel|tittel=Cellular differentiation, cytidine analogs, and DNA methylation.|publikasjon=Cell|url=|dato=1980|forfattere=Jones, P. A., Taylor, S. M.|via=|bind=20|hefte=|sider=85–93|sitat=}}</ref> Ved å bruke kjemikaliet 5-azacytidine som inhiberer effekten av DNA metyltransferase-enzymer, kunne de se på de genetiske effektene ved å inhibere metylering av gen-ekspresjon på celler fra mus.<ref name=":4" /><ref>{{Kilde artikkel|tittel=The role of methylation in gene expression.|publikasjon=Nature Education|url=|dato=2008|forfattere=Phillips, T.|via=|bind=1|hefte=1|sider=116|sitat=}}</ref>

== DNA og metylering ==
Et DNA-molekyl (forkortet fra [[DNA|deoksyribonukleinsyre]]) er oppbygd av nukleotider bestående av en fosfatgruppe, et sukkermolekyl ([[deoksyribose]]) og en base. Det finnes fire ulike baser: [[Adenosin]] (A) og [[Guanin]] (G) som er [[purin]]er, og Thymidin (T) og [[Cytosin]] (C) som er [[pyrimidiner]]. Adenosin binder alltid til thymin, og guanin alltid til cytosin. Av disse fire basene er det kun cytosin og adenin som teoretisk kan bli metylert. [[DNA-metyltransferaser]] (DNMTs) er enzymer som katalyserer metyleringsprosessen. Ved hjelp av DNMTs katalyseres overføringen av en metylgruppe fra den universielle metyleringsdonoren S-adenosyl-L-metionine (SAM) til det femte karbonatomet til en cytosin residue (C5) for å danne 5-metylcytosine (5mC).<ref name=":0" /><ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation and human disease.|publikasjon=Nat Rev Genet.|url=|dato=2005|forfattere=Robertson KD|via=|bind=6|hefte=8|sider=597-610.|sitat=}}</ref> Dette metylerte området blir ofte kalt et CpG-sete ''(se avsnitt «CpG-øyer»).'' Denne metylering-mekanismen er helt essensiell for den normale utviklingen hos pattedyr.<ref name=":5">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer.|publikasjon=Advances in experimental medicine and biology.|url=|dato=2013|forfattere=Jin, B., Robertson, K. D.|via=|bind=754|hefte=|sider=3–29|sitat=}}</ref> Selv om alle celler i en flercellet organisme inneholder det samme DNA, blir ikke alle genene uttrykt likt i alle celler. Epigenetiske mekanismer kan forklare hvorfor det totale uttrykket av gener er så forskjellig i ulike typer celler og vev <ref name=":0" />, og dermed for eksempel hvorfor «muskelceller» er forskjellige fra «hjerneceller». I somatiske celler vil 98% av DNA-metylering finne sted i et CpG-sete, mens 1/4 av all DNA-metylering i stamceller (fra embryo) vil foregå utenfor slike områder.<ref name=":6">{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation. Superior or Subordinate in the Epigenetic Hierarchy?|publikasjon=Genes Cancer|url=|dato=2011|forfattere=Bilian Jin, Yajun Li, Keith D. Robertson|via=|bind=2|hefte=6|sider=607–617.|sitat=}}</ref>

== DNA-metyltransferaser (DNMTs) ==
DNA-metyltransferaser (DNMTs) står for essensielle funksjoner i pattedyrceller ved å både opprettholde DNA-metylering og gjennomføre ''de novo-''metylering. Det er hittil identifisert fire ulike klasser DNMTs, hvor hver klasse utfører sin spesifikke funksjon: DNMT1, DNMT3A, DNMT3B og DNMT3L. DNMT1, DNMT3A og DNMT3B er aktive på DNA, mens DNMT3L ikke har noen kjent iboende enzymatisk aktivitet.<ref name=":5" /> Tidligere ble også DNMT2 regnet for å være en av DNA-metyltransferase-enzymene, men det har vist seg at dette enzymet ikke metylerer DNA.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Methylation of tRNAAsp by the DNA methyltransferase homolog Dnmt2.|publikasjon=Science.|url=|dato=2006|forfattere=Goll MG, Kirpekar F, Maggert KA, Yoder JA, Hsieh CL, Zhang X, Golic KG, Jacobsen SE, Bestor TH.|via=|bind=311|hefte=5759|sider=395–8.|sitat=}}</ref> Enzymet DNMT1 står for opprettholdelsen av DNA-metyleringen, og vil dermed sørge for at DNA-metyleringsmønsteret blir overført helt presist til DNA-kopier i datterceller etter en replikasjonssyklus. DNMT3A og DNMT3B står for ''de novo-''metylering. Selv om inndelingen av de novo og opprettholdelse av DNA-metylering har vært mye brukt, antyder en rekke studier at det er et betydelig funksjonelt overlapp mellom disse to prosessene.<ref name=":5" /><ref>{{Kilde artikkel|tittel=Identification of DNMT1 (DNA methyltransferase 1) hypomorphs in somatic knockouts suggests an essential role for DNMT1 in cell survival.|publikasjon=Proc Natl Acad Sci U S A.|url=|dato=2006|forfattere=Egger G, Jeong S, Escobar SG, et al.|via=|bind=103|hefte=38|sider=14080–14085.|sitat=}}</ref><ref>{{Kilde artikkel|tittel=Methylation and epigenetic fidelity.|publikasjon=Proc Natl Acad Sci U S A.|url=|dato=2004|forfattere=Riggs AD, Xiong Z|via=|bind=101|hefte=1|sider=4-5.|sitat=}}</ref>

Prinsippet som frembringes av funksjonen til DNMT1, at DNA-metyleringsmønsteret er stabilt gjennom mange cellegenerasjoner etter hverandre, kan bli sett på som en form for [[cellulær hukommelse]] <ref name=":1" />. Derfor blir ofte DNA-metylering sett på som en viktig mekanisme for epigenetisk arv.<ref name=":1" /> På den andre siden er ikke disse epigenetiske modifikasjonene permanente. Det er kjent at de kan endres både både av iboende faktorer og eksterne faktorer/miljøpåvirkning. Slike iboende faktorer kan være hormoner, vekstfaktorer og elektriske nerveimpulser, mens eksterne faktorer kan være legemidler, røyking, stress og traumer, trening, diett og miljøgifter.<ref name=":2" /> DNA-metylering varierer ikke bare ut ifra hvilke celler de er uttrykt i, men også ut ifra cellens utviklingsstadier og tid på døgnet.<ref name=":2" />

Selv om defekter i DNA-metylering er assosiert med kreft, har ingen mutasjoner eller mangler av DNMT hittil blitt identifisert som en kausal årsak for kreftutvikling.<ref name=":6" /> Det er antatt at dette henger sammen med den kritiske nødvendigheten av DNMTs i fosterutviklingen. Dette er for eksempel vist i mudemodeller. I mus hvor begge allelene av DNMT1 var tatt bort, levde ikke muse-embyoene lenger enn til dag E9.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Targeted mutation of the DNA methyltransferase gene results in embryonic lethality.|publikasjon=Cell.|url=|dato=1992|forfattere=Li E, Bestor TH, Jaenisch R.|via=|bind=69|hefte=6|sider=915-26|sitat=}}</ref>

== CpG-øyer ==
CpG er kort for ''5'-C-Phosphate-G-3''', som er steder i DNA-strukturen hvor cytosin er etterfulgt av guanin, bare separert av en fosfat-gruppe som alltid separerer basene. Dette skjer i 5' → 3' retningen av DNA-meolekylet, og en slik spesifikk struktur i arvestoffet blir ofte kalt et [[CpG-sete]]. CpG-seter er spredt over hele genomet og er mest studert i områder kalt CpG-øyer (eng: CpG islands). CpG-øyer er betegnelsen på steder hvor det finnes særlig mange CpG-seter etter hverandre, og er oftest lokalisert i områder nær gener, nærmere presist oppstrøms for en gen-promoter. CpG-øyene er, i motsetning til CpG-setene, oftest metyleringsfrie som ivaretas av enkelte [[transkripsjonsfaktorer]].<ref name=":1" /> Dersom en CpG-øy er metylert betyr dette som oftest, men ikke utelukkende, at genet er skrudd av. Man tror derfor at de ikke-metylerte CpG-øyene fremmer uttrykket av gener, som aktiveres av at en transkripsjonsfaktor binder seg til det CpG-rike transkripsjonsstartstedet. Det er estimert at ca 70% av alle gen-promotere er lokalisert innenfor slike CpG-tette områder.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters.|publikasjon=Proc Natl Acad Sci U S A.|url=|dato=2006|forfattere=Saxonov S, Berg P, Brutlag DL|via=|bind=103|hefte=5|sider=1412-7.|sitat=}}</ref> CpG-øyene har følgende definisjonskriterier: områdene er >200 bp (basepar) lange, de består av over 50% GC og ratioet mellom CpG dinukleotider er over 0.6.<ref>{{Kilde bok|tittel=Methods in Enzymology|etternavn=Oberley JM, Farnham PJ.|fornavn=|utgiver=Elsevier Inc.|år=2003|isbn=|utgivelsessted=|side=578|sider=|kapittel=Probing Chromatin Immunoprecipitates with CpG-Island Microarrays to Identify Genomic Sites Occupied by DNA-Binding Proteins|sitat=}}</ref> I nær lokalisasjon til CpG-øyene, finner man områder med høy tetthet av CpG-seter som gir vevsspesifikke metyleringsmønstre. Dette er steder hvor de største metyleringsforskjellene mellom ulike vev finnes, også mellom friskt vev og for eksempel kreftvev. Genomet til pattedyr uttrykker et særlig høyt nivå av CpG-metylering, og selv om det er noen vevsspesifikke forskjeller, er 70-80% av CpG-seter metylert <ref>{{Kilde artikkel|tittel=The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease.|publikasjon=Nat Rev Mol Cell Biol|url=|dato=2019|forfattere=Greenberg, M.V.C., Bourc’his, D.|via=|bind=20|hefte=|sider=590–607|sitat=}}</ref>. CpG blir ofte brukt i genetiske studier som en markør for endring i en organisme. DNA-metylering skjer i hovedsak på palidrome CpG-øyer i pattedyr, men det har også blitt observert utenom disse områdene.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Mammalian DNA methyltransferases: new discoveries and open questions.|publikasjon=Biochem Soc Trans|url=|dato=2019|forfattere=Humaira Gowher, Albert Jeltsch|via=|bind=46|hefte=5|sider=1191–1202.|sitat=}}</ref>

CpG-øyers endringer i DNA-methylering spiller en nøkkelrolle under gametogenesen og fosterutviklingen.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Establishing the epigenetic status of the Prader-Willi/Angelman imprinting center in the gametes and embryo.|publikasjon=Hum Mol Genet.|url=|dato=2004|forfattere=Kantor B, Kaufman Y, Makedonski K, Razin A, Shemer R|via=|bind=13|hefte=22|sider=2767-79.|sitat=}}</ref><ref>{{Kilde artikkel|tittel=Bidirectional action of the Igf2r imprint control element on upstream and downstream imprinted genes.|publikasjon=Genes Dev.|url=|dato=2001|forfattere=Zwart R, Sleutels F, Wutz A, Schinkel AH, Barlow DP|via=|bind=15|hefte=18|sider=2361-6.|sitat=}}</ref> Selv om et avkom har fått like mye genetisk materiale fra mor som fra far, et [[kromosom]] fra hver, vil ikke dette nødvendigvis bety at gener fra mor og far blir like mye uttrykt. Ofte vil bare ett gen, enten fra kromosomet fra far eller kromosomet fra mor, komme til uttrykk i avkommet. Denne mekanismen er kalt [[imprinting]].                        
                        
CpG forkortelsen må ikke forveksles med CG-forkortelsen. CpG betyr at cytosin følger guanin på en enkel DNA tråd, mens CG betyr at basene danner base-par på en dobbeltrådet DNA-molekyl.

== Differensielt metylerte regioner (DMRs) ==
Når det har skjedd enkeltendringer i et CpG-sete, kaller man dette en differensielt metylert posisjon eller DMPs (eng.: Different Methylated Positions). Videre, når det finnes områder i DNA hvor det mellom flere CpG-seter er statistisk signifikante forskjeller i DNA-metyleringsmønsteret, kaller man dette differensielt metylerte regioner (eng.: Differentially Methylated Regions) eller DMRs. Slike områder i DNA kan finnes spredd utover hele genomet, men det kan finnes særlig rundt gen-promotere og områder mellom gener bestående av ikke-kodende DNA (eng.: intergenic regulatory regions) <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Inferring a role for methylation of intergenic DNA in the regulation of genes aberrantly expressed in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia.” Leukemia & lymphoma vol. 58,9 (2017): 1-12. doi:10.1080/10428194.2016.1272683|publikasjon=Leukemia & lymphoma|url=|dato=2017|forfattere=Almamun, M., Kholod, O., Stuckel, A. J., Levinson, B. T., Johnson, N. T., Arthur, G. L., … Taylor, K. H.|via=|bind=58|hefte=9|sider=1-12|sitat=}}</ref>. DMRs kan være spesifikke for vev, celler og individer. Man tror også at DMRs kan bli brukt som fremtidige [[biomarkører]] og spille en nøkkelrolle i terapi rettet mot epigenetiske endringer.

== DNA-metylering og sykdomsutvikling ==
Endringer i DNA-metylering er assosiert med utvikling av en heterogen gruppe sykdommer <ref name=":7" />. Dette involverer blant annet kreft <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism.|publikasjon=Annu Rev Pharmacol Toxicol.|url=|dato=2005|forfattere=Esteller M.|via=|bind=45|hefte=|sider=629–656.|sitat=}}</ref>, sykdommer relatert til genomisk imprinting<ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation in genomic imprinting, development, and disease.|publikasjon=J Pathol.|url=|dato=2001|forfattere=Paulsen M, Ferguson-Smith AC|via=|bind=195|hefte=1|sider=97-110.|sitat=}}</ref>, nevrologiske sykdommer<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies.|publikasjon=Lancet Neurol.|url=|dato=2009|forfattere=Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M|via=|bind=8|hefte=11|sider=1056-72.|sitat=}}</ref> og kardiovaskulære sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation as a biomarker for cardiovascular disease risk.|publikasjon=PLoS One.|url=|dato=2010|forfattere=Kim M, Long TI, Arakawa K, Wang R, Yu MC, Laird PW|via=|bind=5|hefte=3|sider=e9692.|sitat=}}</ref>, autoimmune sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Types of DNA methylation status of the interspersed repetitive sequences for LINE-1, Alu, HERV-E and HERV-K in the neutrophils from systemic lupus erythematosus patients and healthy controls.|publikasjon=J Hum Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Sukapan P., Promnarate P., Avihingsanon Y., Mutirangura A., Hirankarn N.|via=|bind=59|hefte=4|sider=178–188.|sitat=}}</ref>, metabolske sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and non-diabetic donors identifies candidate genes that influence insulin secretion.|publikasjon=PLoS Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Dayeh T., Volkov P., Salö S.|via=|bind=10|hefte=3|sider=e1004160.|sitat=}}</ref> såvel som aldringsprosessen <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic alterations in aging.|publikasjon=Appl Physiol|url=|dato=1985|forfattere=Gonzalo S J|via=|bind=109|hefte=2|sider=586-97.|sitat=}}</ref>.

=== Sykdommer relatert til genomisk imprinting ===
DNA-metylerings rolle i sykdomsutvikling ble initielt forsket på i konteksten av genomisk imprinting (også kalt genomisk pregning) <ref name=":8">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation in human diseases.|publikasjon=Genes & diseases.|url=|dato=2018|forfattere=Jin, Z., Liu, Y.|via=|bind=5|hefte=1|sider=1–8|sitat=}}</ref>. Genomisk imprinting er et epigenetisk fenomen som legger til grunn den genetiske variansen som kan oppstå ved at et gen enten er nedarvet fra far eller fra mor. Dette er mekanismer som er stabile og arvelige gjennom mitose <ref>{{Kilde artikkel|tittel=The role of genomic imprinting in biology and disease: an expanding view.|publikasjon=Nat Rev Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Peters J.|via=|bind=15|hefte=8|sider=517–530.|sitat=}}</ref>. Selv om imprinting forekommer naturlig, er det likedan en sentral mekanisme i forståelsen av enkelte typer sykdommer. Mange gener har man både fått en kopi fra mor og en kopi fra far, slik at man har to forskjellige kopier av samme gen, som man kaller et [[diploid]] gen. Derimot når det skjer imprinting, vil bare den ene kopien av genet bli uttrykt. Det er som om genet er [[haploid]]. Dette gjør genomet svært sårbart om det har skjedd en [[mutasjon]]. Tap av imprinting i paternelt arvelig kromosom 15q11.2-q13 er observert i [[Prader-Willi Syndrom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Prader-Willi syndrome.|publikasjon=Genet Med.|url=|dato=2012|forfattere=Cassidy S.B., Schwartz S., Miller J.L., Driscoll D.J.|via=|bind=14|hefte=1|sider=10-26.|sitat=}}</ref>. Likedan vil tap av denne genomiske regionen være bakgrunn for [[Angelman Syndrom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome.|publikasjon=Genet Med|url=|dato=2010|forfattere=Williams C.A., Driscoll D.J., Dagli A.I.|via=|bind=12|hefte=7|sider=385–395.|sitat=}}</ref>.

=== Nevrologiske sykdommer ===
Sammenhengen mellom nevrologi og metylering ble først foreslått da hyppige mutasjoner i MeCP2-genet ble observert i pasienter med en diagnose i [[Autismespekterforstyrrelser|autisme spektrumet]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder.|publikasjon=Nature.|url=|dato=2014|forfattere=Iossifov I., O'Roak B.J., Sanders S.J.|via=|bind=515|hefte=7526|sider=216–221|sitat=}}</ref> og Rett Syndrom <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2.|publikasjon=Nat Genet.|url=|dato=1999|forfattere=Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., Zoghbi H.Y.|via=|bind=23|hefte=2|sider=185–188.|sitat=}}</ref>. MeCP2-genet er kort for metyl-CpG-bindende protein 2, og binder til DNA sekvenser med metylert CpG og metylert CH (hvor H refererer til en A, C eller T). Patofysiologien bak disse sykdommene har blitt foreslått forklart ut ifra den endrede MeCP2 bindingsaktiviteten til metylert DNA som igjen vil kunne påvirke reguleringen av genekspresjonen. Eksempel på et slik gen man tror kan være en brikke i sykdommenes sykdomsmekanisme, er BDNF (brain derived neurotrophic factor) <ref>{{Kilde artikkel|tittel=MeCP2 deficiency in neuroglia: new progress in the pathogenesis of Rett syndrome.|publikasjon=Front Mol Neurosci.|url=|dato=2017|forfattere=Jin X.-R., Chen X.-S., Xiao L.|via=|bind=10|hefte=|sider=316|sitat=}}</ref> som spiller en viktig rolle i synaptisk aktivitet ''<ref>{{Kilde artikkel|tittel=The Crucial Role of DNA Methylation and MeCP2 in Neuronal Function.|publikasjon=Genes (Basel)|url=|dato=2017|forfattere=Fasolino M., Zhou Z.|via=|bind=|hefte=5|sider=8|sitat=}}</ref>.'' Studier som ser på hele genomet under ett (Genome-Wide Association Studies eller GWAS), har vist til en signifiant sammenheng mellom differensiert metylerte posisjoner (DMPs) og [[Parkinsons sykdom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Parkinson's disease is associated with DNA methylation levels in human blood and saliva.|publikasjon=Genome Med.|url=|dato=2017|forfattere=Chuang Y.-H., Paul K.C., Bronstein J.M., Bordelon Y., Horvath S., Ritz B.|via=|bind=9|hefte=1|sider=76|sitat=}}</ref>. DNA-metylerings rolle i utviklingen av mentale lidelser, får stadig større oppmerksomhet. I pasienter med schizofreni, fant man lavere metyleringsnivå av catechol-O-metyl transferase i perifert blod, sammenlignet med kontroller <ref name=":9">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation of MB-COMT in Malaysian schizophrenia patients.|publikasjon=Psychiatry Clin Neurosci.|url=|dato=2017|forfattere=Nour El Huda A.R., Norsidah K.Z., Mohd Nabil Fikri R., Hanisah M.N., Kartini A., Norlelawati A.T.|via=|bind=|hefte=|sider=|sitat=}}</ref>. Nivået av catechol-O-methyl transferase var korrelert med alvorligheten av de kliniske symptomene, samt den farmakologiske behandlingen pasienten brukte <ref name=":9" />. Senere har teknologien utviklet seg raskt til å kunne studere DNA-metylering med økende sensitivitet og studere økende antall CpG-seter samtidig <ref name=":10">{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation in Schizophrenia. In: Delgado-Morales R. (eds) Neuroepigenomics in Aging and Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology.|publikasjon=Springer, Cham|url=|dato=2017|forfattere=Pries LK., Gülöksüz S., Kenis G.|via=|bind=|hefte=978|sider=|sitat=}}</ref>. Den første studien som tok i bruk et studiedesign som kunne se på DNA-metylering under ett i pasienter med schizofreni, ble publisert i 2008 av ''Mill et al''.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis.|publikasjon=Am J Hum Genet.|url=|dato=2008|forfattere=Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, et al.|via=|bind=82|hefte=3|sider=696–711|sitat=}}</ref>. I ettertid har flere studier fulgt etter med identifiseringen av en rekke differensiert methylerte posisjoner (DMPs) assosiert med schizofreni, men metodologisk heterogenitet i studier har ført til et lavt antall replikasjoner av studieresultat, selv om det finnes det noe overlapp mellom studier <ref name=":10" />. Andre utfordringer og svakheter ved de fleste studier gjort på dette området er bruken av surrogatvev (for eksempel bruken av blodprøver i stedet for vevsprøver fra hjerne), og små størrelser på forsøksmaterialet. For å validere disse funnene ytterligere, takes det i større grad bruk store biobanker med store datamaterialer tilgjengelig.

=== Kreft ===
Epigenetiske endringer blir antatt å være blant de mest omfattende genomiske avvikende som forekommer under utviklingen av kreftceller (karsiogenese). Det er kjent at profilen av DNA-metylering er unormal i alle former for kreft, men hvordan dette skjer, og hvilken rolle det har i utviklingen er lite forstått <ref name=":8" />. Assosiasjonen mellom uvanlig DNA-metylering og kreft har både blitt antatt å involvere lokalisering til spesifikke imprintede loci såvel som differensiert metylerte regioner (DMRs) detektert av omics-teknologi <ref name=":8" />. I tillegg til dette har endringer i DNMTs, inkludert mutasjoner og unormale uttrykksnivå av enzymene, blitt ofte observert i kreft <ref name=":8" />. Endringene i kreftcellene er karakterisert av global hypometylering av genomet, med fokale hypermetyleringer på flere CpG-øyer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation Cancer Biomarkers: Translation to the Clinic.|publikasjon=Front. Genet.|url=|dato=2019|forfattere=Locke WJ, Guanzon D, Ma C, Liew YJ, Duesing KR, Fung KYC, Ross JP|via=|bind=10|hefte=|sider=1150.|sitat=}}</ref>. Identifiseringen av de kvantitative endringene i genuttrykk, forårsaket av epigenetiske modifikasjoner (inkludert DNA-metylering) og dets relasjon til utviklingen og progresjonen av kreft, kan bli sett på som ett av de største gjennombruddene i kreftbiologi de siste to tiårene <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation Readers and Cancer: Mechanistic and Therapeutic Applications.|publikasjon=Front. Oncol.|url=|dato=2019|forfattere=Mahmood N, Rabbani SA|via=|bind=9|hefte=|sider=489|sitat=}}</ref>.

=== Aldring ===
Aldring er en naturlig biologisk prosess, men det kan også biologisk klassifiseres som en sykdom. Endringer i DNA-metylering er godt korrelert med aldring, og metylering av spesifikke steder på DNA (spesifikke loci) har blitt brukt til å predikere alder i en rekke ulike vev. I 2013 viste ''Horvath et al'' i en studie at nivået av DNA-metylering ved 353 CpG-seter kunne danne et godt estimat for biologisk alder i vev og individer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation age of human tissues and cell types.|publikasjon=Genome Biol.|url=|dato=2013|forfattere=Horvath S.|via=|bind=14|hefte=10|sider=R115.|sitat=}}</ref>. Dette har også blitt kalt en epigenetisk klokke (eng.: [[epigenetic clock]]) - en aldersprediktiv epigenetikk model for å kalkulere kronologisk aldring. Sammenlignet med kontroller, har man funnet akselerert DNA-metyleringsalder i individer med sykdommer som for eksempel [[Parkinsons sykdom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Increased epigenetic age and granulocyte counts in the blood of Parkinson's disease patients.|publikasjon=Aging (Albany NY)|url=|dato=2015|forfattere=Horvath S., Ritz B.R.|via=|bind=7|hefte=12|sider=1130–1142.|sitat=}}</ref> og [[Alzheimers sykdom|Alzheimers]] sykdom <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic age of the pre-frontal cortex is associated with neuritic plaques, amyloid load, and Alzheimer's disease related cognitive functioning.|publikasjon=Aging (Albany NY)|url=|dato=2015|forfattere=Levine M.E., Lu A.T., Bennett D.A., Horvath S.|via=|bind=7|hefte=12|sider=1198–1211|sitat=}}</ref>. Denne forskningen støtter oppom antagelsen av at DNA-metylering ikke bare kan bli sett på som en biomarkør for aldring, men også kan være relatert til den patologiske prosessen til aldring i seg selv <ref name=":8" />. Likevel er de underliggende mekanismene for modellene lite kjente, og det kreves mer forskning for å forstå hva som ligger til grunn for modellene.

== Teknologi og forskning ==
For å undersøke endringer i epigenomet, og spesifikt DNA-metylering, utgjør Epigenome-Wide Association Studies (EWAS), den beste teknologien per i dag. Dette er en metode som inkluderer [[DNA-sekvensering|hel-genom sekvensering]] og [[DNA mikromatrise|DNA-mikomatrise]]-teknologi. Etter innsikten i at DNA-metylering utgjør en viktig rolle i mange vanlige sykdommer, har forskning på området fått økende popularitet. En fellesnevner i forskningsområdet er håpet om at DNA-metylering kan fungere som en biomarkør i å detektere epigenetiske endringer assosiert med sykdomsstatus <ref name=":8" />. Selv om epigenetiske epidemiologiske studier er lovende, finnes det en rekke utfordringer og svakheter på veien. Et svakhetspunkt er knyttet til at DNA-metylering er svært dynamisk. DNA-metylering kan bli påvirket av en rekke ulike ukjente og kjente faktorer som for eksempel etnisitet, kjønn, alder, røyking og kosthold <ref name=":8" />. Alt dette, med mere, vil derfor være konfundere i studier som ser på DNA-metylering. Derfor må studiens design tenkes nøye igjennom. Andre utfordringer er knyttet til vanskeligheten med å kunne bruke vevsprøver fra det syke organet en vil studere. Mange studier tar derfor i bruk surrogatvev. Dette innebærer for eksempel å samle inn blodprøver i stedet for vevsprøver fra hjerne for å undersøke DNA-metylering i en gitt sykdom med patologi i hjernen, for eksempel schizofreni. I studier er en ofte interessert i å studere sammenhengen mellom DNA-metylering og sykdoms etiologi. En utfordring i denne sammenheng er at DNA-metylering kan bli påvirket av sykdommen i seg selv, og man må derfor kunne klare å skille dette fra biologien bak sykdommen <ref name=":8" />.

== Referanser ==
<references />

{{Autoritetsdata}}

[[Kategori:Genetikk]]
[[Kategori:DNA]]