Redigerer Insulin (avsnitt)

== Insulin som legemiddel ==
{{refforbedreavsnitt}}
=== Prinsipper ===
Insulin er absolutt nødvendig for alt [[dyr]]eliv, inkludert [[menneske]]t.  Mekanismen er nesten identisk hos [[rundormer|rundormen]] (''[[Caenorhabitis elegans|C. elegans]]''), [[fisk]] og [[pattedyr]]. Hos mennesker vil insulinmangel på grunn av fjerning eller ødeleggelse av [[bukspyttkjertel]]en medføre døden i løpet av dager eller uker. Insulin må tilføres kunstig til [[pasient]]er som mangler [[hormon]]et av denne eller andre årsaker. Klinisk kalles dette [[diabetes mellitus#Type 1|diabetes mellitus Type 1]]. Uoppdagede diabetikere dør vanligvis ikke av insulinmangel fordi ødeleggelsen av de [[Langerhanske øyer]] skjer over tid.

===Industriell insulinproduksjon===
Innhenting av bukspyttkjertler fra [[lik|menneskelik]] for å fremstille insulin var ingen farbar vei, og i stedet har man brukt insulin fra bukspyttkjertler fra [[tamfe|storfe]], [[gris|svin]] eller [[fisk]]. Alle disse har en insulinaktivitet hos mennesker på nesten samme nivå som humant insulin; forskjellen i molekylene er kun 2 [[aminosyre]]r for storfeinsulin og 1 aminosyre for svineinsulin. Insulin er et [[protein]] som er sterkt bevart gjennom [[evolusjon]]en. Forskjellene i egnetheten av storfe-, svine- og fiskeinsulinpreparater for bestemte pasienter skyldes i første rekke [[legemiddel|preparatenes]] renhet og [[allergiske reaksjon]]er overfor stoffer utenom insulin som har vært igjen i disse preparatene etter rensing.

Humant insulin har siden 1980-tallet blitt [[Legemiddelproduksjon via genmodifisert biosyntese|fremstilt kunstig]] ved bruk av [[Genetisk modifisert organisme|genetisk modifiserte]] [[mikroorganisme]]r ([[sopper|sopp]], [[gjær]], [[bakterier]]) i tilstrekkelige mengder til utstrakt klinisk bruk, og dette har nærmest utradert problemene med urenheter. [[Eli Lilly and Company|Eli Lilly]] og [[Novo Nordisk]] markedsførte i 1982 de første [[syntetisk]]e insulinpreparatene fremstilt på denne måten. Teknikkene som ble brukt var utviklet av firmaet [[Genentech]].

Med de samme teknikkene fremstilles nå også [[insulinanalog]]er som skiller seg fra humant insulin i 2 aminosyrer som ikke har noen betydning for virkningen av insulin på cellenes [[insulinreseptor]]er, men som gjør insulinet mer lettløselig og derfor [[absorpsjon|absorberes]] raskere og virker raskere etter [[injeksjon]]. Det første preparatet på markedet i denne gruppen var [[insulin lispro]] fra Eli Lilly i 1997, og Novo Nordisk fulgte opp med [[insulin aspart]] i 2000.

I 2007 ble det rapportert at man har klart å genmodifisere planten [[Saflor]] til å produsere insulin billigere enn ved å bruke bakterier og gjær<ref>{{Kilde www|url = http://www.thepharmaletter.com/article/plant-derived-insulin-passes-first-human-study|tittel = Plant Derived Insulin Passes First Human Study|forfattere = |dato = 2009|forlag = The Pharma Letter}}</ref><ref>{{Kilde www|url = http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/6518787.stm|tittel = Firm in GM insulin breakthrough|forfattere = Hugh Levinson|dato = 2007|forlag = BBC News}}</ref>.

===Insulindose-enheten===
Insulindoser måles i ([[farmakologi]]ske) '''Internasjonale Enheter'''. På norsk bruker man ofte forkortelsen: '''IU''' (av engelsk: «International Unit»), men på fransk og italiensk bruker man: '''UI''' (av henholdsvis «Unité Internationale» og «Unità Internazionali» mens man på tysk bruker '''IE''' av «Internationale Einheit».

Farmakologiske internasjonale enheter blir brukt for å angi stoffmenge for vitaminer, hormoner, noen medisiner, vaksiner, blodprodukter og tilsvarende biologisk aktive substanser. 

I [[farmakologi]] er en «internasjonal enhet» en [[måleenhet]] basert på den stoffmengden som skal til for å 
oppnå en gitt målbar grad av en bestemt biologisk aktivitet eller effekt.

Standardiseringsmyndigheten leverer porsjoner av standardisert referansepreparat (som per definisjon inneholder et gitt antall enheter av stoffet) sammen med instruksjoner om hvordan produsenter skal utføre sammenligning og kalibrering av andre [[legemiddel|preparater]] av de aktuelle stoffene.

Til tross for navnet på [[SI-systemet|«Det internasjonale enhetssystemet» SI]] som definerer grunnleggende internasjonale enheter for fysikk og kjemi, omfatter det ikke de ''farmakologiske'' internasjonale enhetene.

Internasjonale farmakologiske enheter blir derimot definert hos [[Verdens helseorganisasjon|Verdens helseorganisasjon (WHO)]], av «Komiteen for biologisk standardisering» (engelsk: WHO Expert Committee on Biological Standardization).

'''Én internasjonal enhet insulin''', er i dag definert som ''den biologiske ekvivalenten'' (effekten) av eksakt 1/22&nbsp;mg (=ca. 45,5[[Mikrogram|μg]]) ren krystallinsk insulin. Denne mengden bygger på og tilsvarer den tidligere enhetsdefinisjonen fra United States Pharmacopeia (se [[Farmakopé]]) som var «den mengden insulinpreparat som skal til for å senke blodsukkeret hos en fastende [[Kanin|forsøkskanin]] ned til 45[[Milligram|mg]]/[[Desiliter|dl]] (2,5mmol/L)». («[[Faste]]nde» betyr i denne sammenheng at kaninen ikke har spist på åtte timer).

Formålet med en internasjonal standardenhet for en substans er at ulike preparater med samme biologiske effekt da vil inneholde det samme antallet internasjonale enheter og derfor lett kan brukes om hverandre (uansett om volum og vekt er forskjellig).

===Insulinkonsentrasjon, U100-insulin, U40-insulin===
En annen side av saken i forbindelse med standardisering, er at det brukes insulinpreparater i ulike 
konsentrasjoner, fra 30IU/[[Milliliter|ml]] og opp til 100IU/[[Milliliter|ml]]. Men i Europa har det nesten blitt [[de facto]] standard, eller i hvert fall vanlig, å alltid bruke U100-insulin ved insulinbehandling av mennesker.

U100-insulin betyr at det er 100 internasjonale enheter per milliliter (100IU/[[Milliliter|ml]]). 

I Norge i dag er det aller meste på markedet U100-insulin, men frem til 198? var det U40-insulin som var standard i [[Skandinavia]]. (U40-insulin har altså 40 internasjonale enheter per [[milliliter]]). Den gang ble insulindosene oppgitt i såkalte Nordiske Enheter som også var standard i Skandinavia.

Én nordisk enhet var definert som «én tiendedels milliliter (0,1[[Milliliter|ml]]) med U40-insulin». Det vil si at én Nordisk Enhet med insulin bestod av 4IU. Men fordi man brukte vanlige [[Sprøyte|injeksjonssprøyter]] som kunne gi mer eller mindre nøyaktige doser helt ned til en hundredels [[milliliter]] ((0,01[[Milliliter|ml]]) ), kunne man i praksis gi så små doser som fire tidels internasjonal enhet (0,4IU).

Fortsatt finnes noen få produkter med U40-insulin (altså 40IU/[[Milliliter|ml]]). Disse kan brukes på for eksempel [[tamkatt|katter]], som er så små at de trenger mye mindre insulindoser enn mennesker.

=== Administrasjonsmåter ===
[[Fil:Insulinówka.jpg|Insulin administreres ofte som en [[subkutan injeksjon]] med en dertil egnet [[sprøyte]]. På bildet er avbildet en gammel modell, hvor brukeren kan avlese og tilpasse antall [[internasjonale enheter]].|thumb]]Til forskjell fra mange medisiner kan ikke insulin tas gjennom munnen ([[peroral terapi|peroralt]]). Det behandles nemlig som et hvilket som helst annet [[protein]] i [[fordøyelsessystem|fordøyelseskanalen]], det vil si at det brytes ned til sine enkelte [[aminosyre]]r og all insulinaktiviteten blir borte. Det har vært forsket på å utvikle metoder for å beskytte insulinet i fordøyelseskanalen så det kan tas gjennom munnen, men ingen metoder har kommet frem til klinisk bruk. I stedet gis insulin vanligvis som [[injeksjon]] [[subkutan terapi|under huden]] ved hjelp av engangs[[sprøyte]] med [[kanyle]], eller flerdose [[insulinpenn]] med kanyle.

Det er flere problemer med bruk av insulin i [[klinisk]] behandling av [[diabetes mellitus|diabetes]]:
* administrasjonsmåte
* valg av riktig [[dose]] og doseringstidspunkt
* valg av passende insulin[[legemiddel|preparat]] basert på vurderinger av tid for innsettende effekt, maksimal effekt og varighet av effekt
* justering av doser og tidspunkt tilpasset matmengde og mattype
* justering av doser og tidspunkt tilpasset [[trening|fysisk aktivitet]]
* justering av preparat, doser og tidspunkt tilpasset andre forhold som f.eks. [[stress]] eller [[sykdom]]
* doseringen er ikke-fysiologisk, idet en [[bolus]]dose gis under huden i stedet for at [[bukspyttkjertel]]en frigjør insulin (og C-peptid) gradvis direkte til [[portåren]]
* det er plagsomt for [[pasient]]ene å sette [[sprøyte]] på seg selv en eller flere ganger daglig
* det innebærer risiko for feiltakelser, som oftest at man tar for mye insulin

Det har vært gjort flere forsøk på å forbedre administrasjonsmåten fordi mange synes sprøytestikk er ubeleilig eller smertefullt.  Ett alternativ er [[jet-injeksjon]] uten [[kanyle]], som også brukes ved noen typer av [[vaksine|vaksinasjoner]]. Maksimaleffekt og varighet er annerledes enn ved konvensjonell injeksjon av samme mengde og type insulin. Noen diabetikere klarer å kontrollere sykdommen ved hjelp av jet-injektorer, men ikke med sprøyter og kanyler. Det finnes også [[insulinpumpe]]r av ulike typer som er elektriske [[injektor]]er koblet til periodevis utskiftbare kanyler ([[kateter (verktøy)|kateter]]e) i huden. En del som ikke oppnår tilfredsstillende kontroll med konvensjonelle injeksjoner (eller noen ganger jet-injeksjoner), klarer dette med en passende pumpe.

En [[insulinpumpe]] er en fornuftig løsning for noen. Det er imidlertid en rekke hindringer; kostnader, faren for [[hypoglykemi]]ske episoder, kateterproblemer, teknisk svikt og &ndash; så langt &ndash; ingen fungerende metoder for å avpasse insulintilførselen til [[blodsukker]]nivået. Hvis det gis for mye insulin, pasienten spiser mindre enn vanlig eller er mer aktiv, så kan [[hypoglykemi]] oppstå. På den annen side, hvis pumpen gir for lite insulin oppstår [[hyperglykemi]]. Begge tilfeller kan medføre livstruende situasjoner. I tillegg innebærer faste (periodevis utskiftbare) katetere en betydelig risiko for [[infeksjon]] og [[sår]]dannelse. Pr. idag krever insulinpumper betydelig vedlikehold og innsats for å fungere korrekt. Noen klarer imidlertid ikke å holde blodsukkeret under rimelig kontroll uten hjelp av insulinpumpe.

Forskere har fremstilt et apparat som ligner et armbåndsur som måler blodsukkeret gjennom huden og tilfører korrigerende doser av insulin gjennom [[pore]]r i huden.  Både [[elektrisitet]] og [[ultralyd]] har vist seg å gjøre huden midlertidig [[pore|porøs]]. Insulinadministrasjon på denne måten var i 2004 høyst eksperimentell, men blodsukkermåling ved hjelp av slike «armbåndsur» var allerede kommersielt tilgjengelig.

Et annet fremskritt ville være å helt unngå periodisk insulinadministrasjon ved å installere en selvregulerende insulinkilde, for eksempel ved [[bukspyttkjertel]]- eller [[beta-celle]]-transplantasjon. [[Transplantasjon]] av en hel bukspyttkjertel som et enkelt [[organ]] er teknisk vanskelig og ikke vanlig. Vanligvis transplanteres bukspyttkjertel sammen med [[lever]] eller [[nyre]]r. Transplantasjon av kun beta-celler er en annen mulighet. I flere år har de fleste forsøk på dette vært mislykkede, men forskere i [[Alberta]] har utviklet teknikker som gir mye høyere sjanse for suksess; omkring 90% i en forsøksgruppe. Beta-celletransplantasjoner kan i nær fremtid bli mer praktisk og vanlig i bruk. Flere andre metoder enn transplantasjon for automatisk insulintilførsel er på utviklingsstadiet i forskningslaboratorier, men ingen av disse er for tiden i nærheten av klinisk godkjenning.

Det forskes aktivt på [[innånding|inhalasjon]] av insulin og flere andre, mer eksotiske teknikker.

=== Dosering og tidspunkt ===
Det sentrale problemet for dem som må ha tilført insulin kunstig er å velge rett [[dose]] til rett tid.
<!-- Dette kunne med fordel vært fremstilt grafisk, f.eks. en typisk kurve med blodsukker og insulinnivå hos friske mennesker og hos diabetikere som tar 1, 2, 3 eller flere doser daglig. -->  

[[Fysiologi]]sk regulering av [[blodsukker]]et, som hos ikke-diabetikere, ville være det beste. Økt blodsukker etter måltider stimulerer hurtig frigjøring av insulin fra [[bukspyttkjertel]]en. Det forhøyede insulinnivået medfører opptak og lagring av [[glukose]], nedsatt konvertering fra [[glykogen]] til glukose, reduksjon i blodsukkeret, og i sin tur redusert insulinfrigjøring. Resultatet er at blodsukkeret stiger noe etter at man har spist, men går tilbake til normalt nivå innen en time eller så. Selv den beste diabetesbehandling med humant insulin, uansett administrasjonsmåte, kommer til kort i forhold til den normale blodsukkerkontrollen hos ikke-diabetikere.

Det er enda mer komplisert fordi sammensetningen av maten (se ''[[glykemisk indeks]]'') påvirker hvor raskt den absorberes i [[Fordøyelsessystem|tarm]]ene. [[Karbohydrat]]er (glukose, [[sukker]], [[stivelse]] m.m.) fra noen mattyper absorberes raskere eller saktere enn samme mengde karbohydrater fra andre mattyper. Dessuten vil både [[fett]] og [[protein]]er forsinke absorpsjonen av karbohydrater som spises samtidig. I tillegg reduseres insulinbehovet ved fysisk aktivitet selv om alle andre faktorer er like. 

I prinsippet er det umulig å vite sikkert hvor mye og hvilken type insulin som trengs til et bestemt måltid for å oppnå rimelig god blodsukkerkontroll i løpet av en time eller to etter måltidet. [[Beta-celle]]ne hos ikke-diabetikere styrer dette automatisk ved kontinuerlig blodsukkermonitorering og justering av insulinfrisettingen. Alle slike avgjørelser tatt av [[diabetes mellitus|diabetikere]] må baseres på veiledning fra [[lege]]r og [[sykepleier]]e samt ens egen erfaring og øvelse. Dette er ingen [[plankekjøring]] og bør ikke gjøres etter gammel vane, men med den rette omsorg kan det tross alt gjøres ganske bra.

For eksempel trenger noen diabetikere mer insulin etter å ha drukket [[skummet melk]] enn de trenger etter å ha inntatt en tilsvarende mengde [[fett]], [[protein]], [[karbohydrat]]er og [[væske]] i annen form. Deres reaksjon på skummet melk er gjerne annerledes enn på [[helmelk]], som inneholder betydelig mer fett og noe mindre karbohydrater enn skummet melk. Disse reaksjonene varierer også mellom ulike diabetikere. Det er en kontinuerlig balansegang for alle diabetikere, spesielt de som bruker insulin.

=== Insulintyper ===
[[Medisin]]ske insulinpreparater er aldri bare insulin oppløst i [[vann]]. Insulinpreparater er møysommelig sammensatte blandinger av insulin og andre stoffer som påvirker [[absorpsjon]]shastigheten til insulinet, justerer løsningens [[pH]] og [[tonisitet]] for å minske reaksjonene på injeksjonsstedet, og sikrer den [[kjemi]]ske og [[mikrobiologi]]ske [[stabilitet]]en. Preparatene inndeles vanligvis i følgende hovedgrupper:
* hurtigvirkende insulin &ndash; innsettende effekt 1/2 time, maksimaleffekt 1-3 timer, varighet 6-8 timer
* middels langtidsvirkende insulin &ndash; innsettende effekt 1 – 2 timer, maksimaleffekt 4-12 timer, varighet 20-24 timer
* langtidsvirkende insulin &ndash; innsettende effekt ca. 4 timer, maksimaleffekt 8-20 timer, varighet 24-30 timer

Enkelte nyere insulinpreparater inneholder ikke egentlig insulin men såkalte [[insulinanalog]]er, hvor insulinmolekylet er modifisert så det:
* enten absorberes hurtigere for nærmere å etterligne virkelig insulin fra [[beta-celle]]r; ekstra hurtigvirkende insulin &ndash; innsettende effekt 10-15 minutter, maksimaleffekt 1/2 – 1 1/2 timer, varighet 3-5 timer. Eksempler er [[insulin lispro]] fra [[Eli Lilly and Company|Eli Lilly]] og [[insulin aspart]] fra [[Novo Nordisk]]
* eller absorberes sakte men jevnt fra injeksjonsstedet uten noen maksimaleffekt eller noen rask nedgang i insulineffekten; ekstra langtidsvirkende insulin &ndash; innsettende effekt 3-6 timer, tilnærmet konstant effekt i mer enn 24 timer [[insulin glargin]] fra [[Aventis]]

Valg av insulintyper, dosering og doseringstidspunkter bør gjøres av profesjonelle [[diabetesspesialist]]er, oftest [[indremedisin]]ere ([[endokrinolog]]er).

<!-- Følgende 2 avsnitt passer egentlig ikke så godt i denne artikkelen om insulin, heller i en artikkel om diabetesbehandling, men vi får se om det går an å flytte dem etter hvert. -->
Å la [[blodsukker]]et stige, dog ikke til nivåer som forårsaker akutte [[hyperglykemi]]ske symptomer, er ikke fornuftig selv for å unngå [[hypoglykemi]]. Omfattende [[klinisk forsøk|langtidsstudier]] har utvetydig fastslått at [[diabeteskomplikasjon]]er reduseres merkbart, [[linearitet|lineær]]t og konsekvent når blodsukkeret ligger nær det normale over lengre perioder. Kort sagt, hvis en [[diabetes mellitus|diabetiker]] regulerer blodsukkeret sitt nøye både daglig og ukentlig og unngår høye topper etter måltider, reduseres faren for diabeteskomplikasjoner. Slike komplikasjoner omfatter [[hjerneslag]], [[hjerteinfarkt]], [[blindhet]] (diabetisk [[retinopati]]), skader på [[mikrosirkulasjon]]en, [[nerveskade]]r (diabetisk [[neuropati]]) og [[nyresvikt]] (diabetisk [[nefropati]]). Disse studiene har vist over enhver tvil at så sant det er praktisk gjennomførbart, er såkalt [[intensiv insulinterapi]] overlegen i forhold til [[konvensjonell insulinterapi]]. Imidlertid krever nøye blodsukkerkontroll (som ved intensiv insulinterapi) tett opfølging og betydelig innsats, fordi [[hypoglykemi]] er farlig og kan være dødelig.

Et godt mål på diabeteskontroll over lang tid &ndash; omtrent 6-8 uker hos de fleste &ndash; er nivået av [[glykosylert hemoglobin]] ([[HbA1c]]) i blod[[serum]]. ([[Halveringstid]]en for de [[røde blodlegeme]]ne som inneholder [[hemoglobin]] er omtrent 6-8 uker.) En mer kortsiktig måling som gjelder omtrent 2 uker er det såkalte [[fruktosamin]]nivået, som er et mål på tilsvarende [[glykosylert]]e [[protein]]er, hovedsakelig [[albumin]], som har kortere halveringstid i blod. Et apparat for egenkontroll av dette nivået finnes i salg.

=== Misbruk ===
Det er rapportert noen tilfeller hvor pasienter har [[misbruk]]t insulin ved å ta store doser for å oppnå mild [[hypoglykemi]], muligens av lignende grunner som [[autoerotisk kvelning]]. Dette er imidlertid svært farlig idet både akutt og langvarig hypoglykemi kan medføre [[hjerneskade]] eller [[død]]en.

I juli 2004 ble det meldt i nyhetene at den tidligere ektefellen til en fremstående internasjonal friidrettsutøver hevdet at vedkommende idrettsutøver hadde brukt insulin for å styrke kroppen. Slutningen syntes å være at insulin skulle ha en lignende effekt som enkelte [[steroid]]er med hensyn til [[kroppsbygging]]. Som nevnt ovenfor spiller insulin en rolle i [[protein]]- og [[fett]]omsetningen i kroppen, men mer enn 80 års bruk av insulin har ikke gitt noen indikasjoner på at det er noe [[prestasjonsfremmende]] middel for ikke-diabetikere. Dårlig regulerte diabetikere er riktignok utsatt for [[kronisk utmattelsessyndrom|utmattelse]] og tretthet, og i noen av disse tilfellene kan riktig tilførsel av insulin avhjelpe symptomene. Insulin er likevel ikke, verken kjemisk eller klinisk, noe [[anabole steroider|anabolt steroid]], og bruken av insulin hos ikke-diabetikere er ytterst farlig og alltid å regne som misbruk hvis det ikke gjøres i behandlingssammenheng innenfor rammene av en [[medisinsk institusjon]]. Bruk av insulin hos idrettsutøvere som ikke har [[diabetes mellitus|diabetes]] er i beste fall idiotisk, i verste fall dødelig, og mellom disse ligger permanent [[hjerneskade]].<ref>{{Kilde www |url=http://www.dopingtelefonen.no/Toppmeny/Fakta/Insulin/?module=Articles;action=Article.publicShow;ID=292 |tittel=Insulin hos Dopingtelefonen |besøksdato=2009-09-09 |arkiv-url=https://web.archive.org/web/20070209020052/http://www.dopingtelefonen.no/Toppmeny/Fakta/Insulin/?module=Articles;action=Article.publicShow;ID=292 |arkivdato=2007-02-09 |url-status=død }}</ref>

====Insulin brukt som [[doping]] ====
Insulin tas sammen med testosteron og anabole steroider i dopingøyemed, selv om kroppsbyggere vet at dette er farlig. Insulin virker ved å stimulerer opptaket av aminosyrer i mange ulike celletyper, bl.a. i [[muskel]]celler. Det skjer ved at insulin stimulerer et transportsystem for [[aminosyre]]r i cellemembranen. Det gjør at det blir større mengder aminosyrer inne i cellene, og det fører blant annet til økt proteinsyntese. [[Testosteron]] og [[anabole steroider]] stimulerer proteinsyntese og vekst i beinvev og muskulatur, men de synes ikke å ha direkte effekt på transporten av aminosyrer over cellemembranen og inn i cellene. Virkningen avhenger derfor av at målcellene har et lager av aminosyrer intracellulært. Dette er grunnen til at insulin potenserer virkningen av testosteron og anabole steroider. Insulin øker det cellulære opptaket av aminosyrer i muskelcellene, og dermed forsterkes effekten av testosteron og anabole steroider.