Redigerer DNA-metylering (avsnitt)

== DNA-metylering og sykdomsutvikling ==
Endringer i DNA-metylering er assosiert med utvikling av en heterogen gruppe sykdommer <ref name=":7" />. Dette involverer blant annet kreft <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism.|publikasjon=Annu Rev Pharmacol Toxicol.|url=|dato=2005|forfattere=Esteller M.|via=|bind=45|hefte=|sider=629–656.|sitat=}}</ref>, sykdommer relatert til genomisk imprinting<ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation in genomic imprinting, development, and disease.|publikasjon=J Pathol.|url=|dato=2001|forfattere=Paulsen M, Ferguson-Smith AC|via=|bind=195|hefte=1|sider=97-110.|sitat=}}</ref>, nevrologiske sykdommer<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic mechanisms in neurological diseases: genes, syndromes, and therapies.|publikasjon=Lancet Neurol.|url=|dato=2009|forfattere=Urdinguio RG, Sanchez-Mut JV, Esteller M|via=|bind=8|hefte=11|sider=1056-72.|sitat=}}</ref> og kardiovaskulære sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation as a biomarker for cardiovascular disease risk.|publikasjon=PLoS One.|url=|dato=2010|forfattere=Kim M, Long TI, Arakawa K, Wang R, Yu MC, Laird PW|via=|bind=5|hefte=3|sider=e9692.|sitat=}}</ref>, autoimmune sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Types of DNA methylation status of the interspersed repetitive sequences for LINE-1, Alu, HERV-E and HERV-K in the neutrophils from systemic lupus erythematosus patients and healthy controls.|publikasjon=J Hum Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Sukapan P., Promnarate P., Avihingsanon Y., Mutirangura A., Hirankarn N.|via=|bind=59|hefte=4|sider=178–188.|sitat=}}</ref>, metabolske sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Genome-wide DNA methylation analysis of human pancreatic islets from type 2 diabetic and non-diabetic donors identifies candidate genes that influence insulin secretion.|publikasjon=PLoS Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Dayeh T., Volkov P., Salö S.|via=|bind=10|hefte=3|sider=e1004160.|sitat=}}</ref> såvel som aldringsprosessen <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic alterations in aging.|publikasjon=Appl Physiol|url=|dato=1985|forfattere=Gonzalo S J|via=|bind=109|hefte=2|sider=586-97.|sitat=}}</ref>.

=== Sykdommer relatert til genomisk imprinting ===
DNA-metylerings rolle i sykdomsutvikling ble initielt forsket på i konteksten av genomisk imprinting (også kalt genomisk pregning) <ref name=":8">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation in human diseases.|publikasjon=Genes & diseases.|url=|dato=2018|forfattere=Jin, Z., Liu, Y.|via=|bind=5|hefte=1|sider=1–8|sitat=}}</ref>. Genomisk imprinting er et epigenetisk fenomen som legger til grunn den genetiske variansen som kan oppstå ved at et gen enten er nedarvet fra far eller fra mor. Dette er mekanismer som er stabile og arvelige gjennom mitose <ref>{{Kilde artikkel|tittel=The role of genomic imprinting in biology and disease: an expanding view.|publikasjon=Nat Rev Genet.|url=|dato=2014|forfattere=Peters J.|via=|bind=15|hefte=8|sider=517–530.|sitat=}}</ref>. Selv om imprinting forekommer naturlig, er det likedan en sentral mekanisme i forståelsen av enkelte typer sykdommer. Mange gener har man både fått en kopi fra mor og en kopi fra far, slik at man har to forskjellige kopier av samme gen, som man kaller et [[diploid]] gen. Derimot når det skjer imprinting, vil bare den ene kopien av genet bli uttrykt. Det er som om genet er [[haploid]]. Dette gjør genomet svært sårbart om det har skjedd en [[mutasjon]]. Tap av imprinting i paternelt arvelig kromosom 15q11.2-q13 er observert i [[Prader-Willi Syndrom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Prader-Willi syndrome.|publikasjon=Genet Med.|url=|dato=2012|forfattere=Cassidy S.B., Schwartz S., Miller J.L., Driscoll D.J.|via=|bind=14|hefte=1|sider=10-26.|sitat=}}</ref>. Likedan vil tap av denne genomiske regionen være bakgrunn for [[Angelman Syndrom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome.|publikasjon=Genet Med|url=|dato=2010|forfattere=Williams C.A., Driscoll D.J., Dagli A.I.|via=|bind=12|hefte=7|sider=385–395.|sitat=}}</ref>.

=== Nevrologiske sykdommer ===
Sammenhengen mellom nevrologi og metylering ble først foreslått da hyppige mutasjoner i MeCP2-genet ble observert i pasienter med en diagnose i [[Autismespekterforstyrrelser|autisme spektrumet]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder.|publikasjon=Nature.|url=|dato=2014|forfattere=Iossifov I., O'Roak B.J., Sanders S.J.|via=|bind=515|hefte=7526|sider=216–221|sitat=}}</ref> og Rett Syndrom <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2.|publikasjon=Nat Genet.|url=|dato=1999|forfattere=Amir R.E., Van den Veyver I.B., Wan M., Tran C.Q., Francke U., Zoghbi H.Y.|via=|bind=23|hefte=2|sider=185–188.|sitat=}}</ref>. MeCP2-genet er kort for metyl-CpG-bindende protein 2, og binder til DNA sekvenser med metylert CpG og metylert CH (hvor H refererer til en A, C eller T). Patofysiologien bak disse sykdommene har blitt foreslått forklart ut ifra den endrede MeCP2 bindingsaktiviteten til metylert DNA som igjen vil kunne påvirke reguleringen av genekspresjonen. Eksempel på et slik gen man tror kan være en brikke i sykdommenes sykdomsmekanisme, er BDNF (brain derived neurotrophic factor) <ref>{{Kilde artikkel|tittel=MeCP2 deficiency in neuroglia: new progress in the pathogenesis of Rett syndrome.|publikasjon=Front Mol Neurosci.|url=|dato=2017|forfattere=Jin X.-R., Chen X.-S., Xiao L.|via=|bind=10|hefte=|sider=316|sitat=}}</ref> som spiller en viktig rolle i synaptisk aktivitet ''<ref>{{Kilde artikkel|tittel=The Crucial Role of DNA Methylation and MeCP2 in Neuronal Function.|publikasjon=Genes (Basel)|url=|dato=2017|forfattere=Fasolino M., Zhou Z.|via=|bind=|hefte=5|sider=8|sitat=}}</ref>.'' Studier som ser på hele genomet under ett (Genome-Wide Association Studies eller GWAS), har vist til en signifiant sammenheng mellom differensiert metylerte posisjoner (DMPs) og [[Parkinsons sykdom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Parkinson's disease is associated with DNA methylation levels in human blood and saliva.|publikasjon=Genome Med.|url=|dato=2017|forfattere=Chuang Y.-H., Paul K.C., Bronstein J.M., Bordelon Y., Horvath S., Ritz B.|via=|bind=9|hefte=1|sider=76|sitat=}}</ref>. DNA-metylerings rolle i utviklingen av mentale lidelser, får stadig større oppmerksomhet. I pasienter med schizofreni, fant man lavere metyleringsnivå av catechol-O-metyl transferase i perifert blod, sammenlignet med kontroller <ref name=":9">{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation of MB-COMT in Malaysian schizophrenia patients.|publikasjon=Psychiatry Clin Neurosci.|url=|dato=2017|forfattere=Nour El Huda A.R., Norsidah K.Z., Mohd Nabil Fikri R., Hanisah M.N., Kartini A., Norlelawati A.T.|via=|bind=|hefte=|sider=|sitat=}}</ref>. Nivået av catechol-O-methyl transferase var korrelert med alvorligheten av de kliniske symptomene, samt den farmakologiske behandlingen pasienten brukte <ref name=":9" />. Senere har teknologien utviklet seg raskt til å kunne studere DNA-metylering med økende sensitivitet og studere økende antall CpG-seter samtidig <ref name=":10">{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation in Schizophrenia. In: Delgado-Morales R. (eds) Neuroepigenomics in Aging and Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology.|publikasjon=Springer, Cham|url=|dato=2017|forfattere=Pries LK., Gülöksüz S., Kenis G.|via=|bind=|hefte=978|sider=|sitat=}}</ref>. Den første studien som tok i bruk et studiedesign som kunne se på DNA-metylering under ett i pasienter med schizofreni, ble publisert i 2008 av ''Mill et al''.<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis.|publikasjon=Am J Hum Genet.|url=|dato=2008|forfattere=Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, et al.|via=|bind=82|hefte=3|sider=696–711|sitat=}}</ref>. I ettertid har flere studier fulgt etter med identifiseringen av en rekke differensiert methylerte posisjoner (DMPs) assosiert med schizofreni, men metodologisk heterogenitet i studier har ført til et lavt antall replikasjoner av studieresultat, selv om det finnes det noe overlapp mellom studier <ref name=":10" />. Andre utfordringer og svakheter ved de fleste studier gjort på dette området er bruken av surrogatvev (for eksempel bruken av blodprøver i stedet for vevsprøver fra hjerne), og små størrelser på forsøksmaterialet. For å validere disse funnene ytterligere, takes det i større grad bruk store biobanker med store datamaterialer tilgjengelig.

=== Kreft ===
Epigenetiske endringer blir antatt å være blant de mest omfattende genomiske avvikende som forekommer under utviklingen av kreftceller (karsiogenese). Det er kjent at profilen av DNA-metylering er unormal i alle former for kreft, men hvordan dette skjer, og hvilken rolle det har i utviklingen er lite forstått <ref name=":8" />. Assosiasjonen mellom uvanlig DNA-metylering og kreft har både blitt antatt å involvere lokalisering til spesifikke imprintede loci såvel som differensiert metylerte regioner (DMRs) detektert av omics-teknologi <ref name=":8" />. I tillegg til dette har endringer i DNMTs, inkludert mutasjoner og unormale uttrykksnivå av enzymene, blitt ofte observert i kreft <ref name=":8" />. Endringene i kreftcellene er karakterisert av global hypometylering av genomet, med fokale hypermetyleringer på flere CpG-øyer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation Cancer Biomarkers: Translation to the Clinic.|publikasjon=Front. Genet.|url=|dato=2019|forfattere=Locke WJ, Guanzon D, Ma C, Liew YJ, Duesing KR, Fung KYC, Ross JP|via=|bind=10|hefte=|sider=1150.|sitat=}}</ref>. Identifiseringen av de kvantitative endringene i genuttrykk, forårsaket av epigenetiske modifikasjoner (inkludert DNA-metylering) og dets relasjon til utviklingen og progresjonen av kreft, kan bli sett på som ett av de største gjennombruddene i kreftbiologi de siste to tiårene <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA Methylation Readers and Cancer: Mechanistic and Therapeutic Applications.|publikasjon=Front. Oncol.|url=|dato=2019|forfattere=Mahmood N, Rabbani SA|via=|bind=9|hefte=|sider=489|sitat=}}</ref>.

=== Aldring ===
Aldring er en naturlig biologisk prosess, men det kan også biologisk klassifiseres som en sykdom. Endringer i DNA-metylering er godt korrelert med aldring, og metylering av spesifikke steder på DNA (spesifikke loci) har blitt brukt til å predikere alder i en rekke ulike vev. I 2013 viste ''Horvath et al'' i en studie at nivået av DNA-metylering ved 353 CpG-seter kunne danne et godt estimat for biologisk alder i vev og individer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=DNA methylation age of human tissues and cell types.|publikasjon=Genome Biol.|url=|dato=2013|forfattere=Horvath S.|via=|bind=14|hefte=10|sider=R115.|sitat=}}</ref>. Dette har også blitt kalt en epigenetisk klokke (eng.: [[epigenetic clock]]) - en aldersprediktiv epigenetikk model for å kalkulere kronologisk aldring. Sammenlignet med kontroller, har man funnet akselerert DNA-metyleringsalder i individer med sykdommer som for eksempel [[Parkinsons sykdom]] <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Increased epigenetic age and granulocyte counts in the blood of Parkinson's disease patients.|publikasjon=Aging (Albany NY)|url=|dato=2015|forfattere=Horvath S., Ritz B.R.|via=|bind=7|hefte=12|sider=1130–1142.|sitat=}}</ref> og [[Alzheimers sykdom|Alzheimers]] sykdom <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Epigenetic age of the pre-frontal cortex is associated with neuritic plaques, amyloid load, and Alzheimer's disease related cognitive functioning.|publikasjon=Aging (Albany NY)|url=|dato=2015|forfattere=Levine M.E., Lu A.T., Bennett D.A., Horvath S.|via=|bind=7|hefte=12|sider=1198–1211|sitat=}}</ref>. Denne forskningen støtter oppom antagelsen av at DNA-metylering ikke bare kan bli sett på som en biomarkør for aldring, men også kan være relatert til den patologiske prosessen til aldring i seg selv <ref name=":8" />. Likevel er de underliggende mekanismene for modellene lite kjente, og det kreves mer forskning for å forstå hva som ligger til grunn for modellene.